史丹佛大學醫學院的研究人員在使用一種旨在「重置」免疫系統的新方法成功治療小鼠疾病後，宣佈在第 1 型糖尿病研究中取得重大突破。
此實驗性治療結合了幹細胞移植、產生胰島素的胰臟細胞移植以及更溫和的準備過程，包括低劑量放射線和免疫標靶藥物。
治療後，小鼠在研究期間不再需要注射胰島素或長期服用免疫抑制藥物。科學家相信，這種方法最終可以幫助研究人員開發出更好的治療方法，不僅可以治療第 1 型糖尿病，還可以治療其他自體免疫疾病和器官移植併發症。
1 型糖尿病是一種自體免疫疾病，身體的免疫系統錯誤地攻擊胰臟中產生胰島素的 β 細胞。一旦這些細胞被破壞，身體就會失去正常調節血糖水平的能力，迫使患者終生依賴胰島素治療。開發治療方法的最大挑戰之一是，僅替換胰島素產生細胞通常是不夠的，因為免疫系統也會攻擊新細胞。
這項研究由史丹佛大學糖尿病研究中心主任、史丹佛大學發育生物學、內分泌學和代謝學教授 Seung K. Kim 領導。 11 月研究的主要作者是 Preksha Bhagchandani，而 4 月的後續研究則由 Stefan Ramos 領導。這項工作也建立在朱迪思·千鶴 (Judith Chizuru) 和已故的塞繆爾·斯特羅伯 (Samuel Strober) 多年的研究基礎上，他們先前的研究探索了混合免疫系統如何幫助預防移植排斥，而不會出現嚴重的免疫併發症。
史丹佛大學科學家在第 1 型糖尿病試驗中已經做了什麼
史丹佛大學研究團隊試圖同時解決兩個主要問題：取代受損的胰島素生成細胞，同時防止免疫系統再次破壞它們。
為了進行這項實驗，史丹佛大學的科學家們向糖尿病小鼠提供了造血幹細胞，並從捐贈動物身上提供了產生胰島素的胰臟細胞。在移植之前，小鼠接受了低劑量輻射和特殊藥物，這些藥物可以減弱有害的免疫反應，但不會完全破壞免疫系統。研究人員表示，這使得該過程比傳統的器官移植治療更安全、更溫和。
目標是「重置」免疫系統，使其停止攻擊產生胰島素的細胞。經過治療後，小鼠發展出了科學家所說的「混合免疫系統」。他們的身體含有來自捐贈者和原始接受者的免疫細胞的混合物。研究人員表示，這有助於身體接受新的胰島素產生細胞，而不是破壞它們。
科學家也發現，沒有一隻小鼠出現移植物抗宿主疾病，這是幹細胞或骨髓移植後可能發生的嚴重併發症。在這種情況下，來自捐贈者的免疫細胞開始攻擊接受者的健康器官和組織，因為身體將它們視為外來物。研究人員表示，避免這種併發症是試驗中最重要的部分之一，因為它表明這種治療可能比傳統的器官移植方法更安全。
該研究建立在先前的糖尿病試驗基礎上
這些新發現擴展了史丹佛大學先前在 2022 年發表的一項研究，研究人員首先透過化學破壞產生胰島素的細胞來誘導小鼠罹患糖尿病。在先前的試驗中，溫和的免疫調節方法結合血液幹細胞移植和胰島細胞移植成功逆轉了疾病。
最近的研究解決了一個更困難的挑戰：自體免疫糖尿病，免疫系統不斷攻擊自然產生胰島素的細胞。研究人員解釋說，這與人類的第 1 型糖尿病非常相似，因為免疫系統仍然會破壞 β 細胞，無論它們是天然細胞還是移植細胞。
為了克服這個問題，史丹佛大學研究小組在移植前治療方案中添加了一種自體免疫疾病藥物。這種修飾使捐贈的幹細胞能夠更有效地穩定自身並重新訓練免疫系統。
結果讓研究人員大吃一驚
對於臨床前糖尿病試驗來說，結果異常強勁。
研究人員稱，所有 19 隻易患自體免疫糖尿病的小鼠均未患上這種疾病，而所有 9 隻患有第 1 型糖尿病的小鼠均在治療後痊癒。在六個月的研究期間，動物在沒有註射胰島素或長期免疫抑制藥物的情況下維持血糖控制。
在 4 月發表的一項後續研究中，研究人員進一步改進了這個過程，將移植前使用的輻射劑量從 225 攝氏度降低到僅 10 攝氏度。相較之下，傳統的骨髓移植通常需要約 1,200 厘格雷的放射劑量以及積極的化療。
低輻射方法仍然可以治療患有誘發糖尿病的小鼠，同時使動物保持生育能力並避免與傳統移植準備方法相關的主要副作用。
為什麼低輻射法很重要
傳統的骨髓移植可能會產生嚴重的副作用，因為它們需要在移植前破壞受體免疫系統的很大一部分。高劑量化療和放療會增加不孕症、感染和某些類型癌症的風險。
史丹佛大學的方法旨在透過使用更溫和的預處理過程來避免這些風險。研究人員表示，將輻射暴露降低到最低水平可以使未來的人類應用更安全、更現實。
Stefan Ramos 表示，低風險調節過程最終可能允許類似的免疫重置策略用於廣泛的疾病和患者。
研究人員還指出，試驗中使用的許多成分——包括幹細胞移植方法、免疫調節藥物和低劑量輻射——已經在其他醫療條件下臨床使用，這可能使它們在未來應用於人類變得更加可行。
這對人類有效嗎？
研究人員稱這項結果非常有希望，但強調這項工作仍處於實驗階段，迄今僅在小鼠身上得到證實。
在這種治療方法能夠在人體上進行廣泛測試之前，仍存在許多挑戰。目前胰島細胞來自已故的捐贈者，血液幹細胞和胰島細胞必須來自同一位捐贈者。科學家還不知道是否有可能持續獲得足夠的捐贈者胰島細胞來逆轉人類患者的第 1 型糖尿病。
研究人員目前正在探索可能的解決方案，包括在體外從多能幹細胞產生產生胰島素的胰島細胞，以及提高移植供體細胞的存活率和功效。
這除了糖尿病之外還意味著什麼
這項研究的影響可能不僅限於第 1 型糖尿病。
研究人員認為，類似的免疫重置策略最終可以幫助治療類風濕性關節炎、狼瘡、鐮狀細胞疾病和器官移植併發症。更廣泛的目標是安全地重新訓練免疫系統，而不是永久抑制它。
這項工作也建立在史丹佛大學先前進行的移植研究的基礎上，該研究表明混合免疫系統可以幫助身體在數年內接受移植器官，而無需持續使用免疫抑制藥物。先前的腎臟移植研究表明，有些患者在發育出供體-受體混合免疫系統後，仍能維持長期的器官功能數十年。
如果類似的方法最終在患有自體免疫疾病的人類身上取得成功，科學家相信這項研究可能會從根本上改變未來免疫疾病和移植排斥的治療方式。
接下來會發生什麼事？
史丹佛大學研究小組計劃繼續改進治療方法，並在更多的動物研究中測試更安全的調節方法，然後再進行人體臨床試驗。
具體來說，研究人員計劃在患有自體免疫性 1 型糖尿病的小鼠身上測試超低輻射的新方法，而不是僅用化學方法誘導糖尿病。
目前，科學家警告說，這一結果不應被視為對人類患者的立即治癒。然而，這項研究被認為是實驗性 1 型糖尿病研究中最重要的最新進展之一，因為它將疾病的逆轉與更溫和、更安全的免疫調節過程結合起來。
