梅奧診所發現一種導致脂肪肝疾病的罕見基因突變

研究人員先前認為，這種情況主要是遺傳易感性和生活方式或環境影響共同作用的結果。然而，結果發表於 肝臟疾病 他們表明，在某些情況下，單一基因突變可以在引發疾病方面發揮核心作用。

研究團隊追蹤了 MET 基因的變異，該基因在肝臟修復和身體處理脂肪方面發揮重要作用。當這個基因無法正常運作時，脂肪就會開始在肝細胞內累積。這種積聚會導致發炎。隨著時間的推移，發炎會發展成纖維化和疤痕，導致肝臟硬化。在較晚期，病情可能會發展為肝硬化，這可能會導致永久性肝損傷甚至肝癌。

與代謝功能障礙相關的脂肪肝疾病影響著全世界約三分之一的成年人。其最嚴重的形式是與代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎，預計在不久的將來成為肝硬化的主要原因和肝臟移植的主要原因。

「這項發現為了解罕見的遺傳性基因變異如何導致常見疾病打開了一扇窗，」梅奧診所個體化醫學中心罕見和未確診疾病計畫的醫學主任、主要作者、醫學博士 Filippo Pinto e Vaero 說。 “它為這種疾病的發病機制和未來研究的潛在治療靶點提供了新的見解。”

一個家庭案件揭示了遺傳證據

這項發現始於對一名患有與代謝紊亂相關的脂肪性肝炎的婦女及其父親的基因組分析。有趣的是，他們都沒有患有糖尿病或高膽固醇，這是與肝臟脂肪堆積相關的兩個最常見的危險因素。

由於通常的解釋並不適用，研究人員進行了大規模的遺傳分析，檢查了 20,000 多個基因的 DNA。在這項研究中，他們發現了 MET 基因中一個微小但可能有意義的變化。

研究小組與威斯康辛醫學院約翰和琳達梅洛斯基因組科學和精準醫學中心的科學家合作，由醫學博士、哲學博士 Raul Urrutia 領導，證實這種突變會幹擾一個關鍵的生物過程。

基因由化學字母組成，這些化學字母攜帶有關身體如何運作的指令。在這種情況下，DNA序列中的一個交換字母破壞了訊息，阻止肝臟正確處理脂肪。這種在家族中發現的罕見遺傳變異先前並未在科學文獻或公共遺傳資料庫中記錄。

Urrutia 博士說：“這項研究表明，罕見疾病並不罕見，而是常常隱藏在各種複雜的疾病中，這凸顯了個體化醫學在識別罕見疾病並實現先進診斷和靶向治療設計方面的巨大力量。”

大型基因組研究發現相似的變異

為了了解這種突變是否可能出現在其他患者身上，研究人員分析了梅奧診所 Tapestry 研究的數據。這項大型外顯子定序計畫旨在識別影響疾病的遺傳因素。

Tapestry 計畫檢視了美國超過 10 萬名參與者的種系 DNA，創建了一個廣泛的遺傳資料庫，支持對現有和新興健康狀況的研究。

Tapestry 研究中近 4,000 名患有與代謝功能障礙相關的脂肪肝疾病的成年人中，約有 1% 的人攜帶可能導致這種疾病的相同 MET 基因的罕見變異。其中近 18% 的變異發生在與原始家族中發現的相同主要區域，這加強了該基因在肝病中發揮作用的證據。

卡爾森和尼爾森基金會個體化醫學中心的主要作者兼執行董事康斯坦丁諾斯·拉扎里迪斯醫學博士說：“這一發現有可能影響全世界數十萬甚至數百萬患有代謝功能障礙相關脂肪肝疾病或有風險的人。”

拉扎里迪斯博士也強調了研究組織對於揭示疾病背後隱藏的遺傳因素的重要性。

「一旦發現致病變異，查詢我們的組織資料儲存庫可以讓我們更清晰地了解疾病的隱藏層，這項發現是第一個證明其科學重要性的發現之一，」拉扎里迪斯博士說。 「這項發現凸顯了研究家族性疾病的深遠價值以及大規模基因組數據集的優勢，這些數據可以揭示罕見的遺傳變異，並對更廣泛的人口健康產生影響。”

精確的基因組學有助於解開醫學之謎

研究結果也凸顯了基因組醫學在梅奧診所臨床照護中日益重要的角色。研究人員和臨床醫生越來越多地使用先進的遺傳技術來幫助揭示複雜疾病的原因。

自 2019 年啟動以來，罕見和未確診疾病計畫已為 3,200 多名患者提供了全面的基因組測試。該計畫與梅奧診所 14 個科室的近 300 名醫生合作，為患有難以診斷疾病（包括罕見肝病）的患者提供準確的診斷。

研究人員表示，未來的研究將探討這項涉及與代謝功能障礙相關的脂肪肝疾病的發現如何指導標靶治療的開發，並改善疾病的診斷和管理方式。