科學家剛剛推翻了100年前的化學規則，結果是“不可能的”

2024 年，加州大學化學家尼爾·加格 (Neil Garg) 領導的一個研究小組廢除了已經存在一個多世紀的布里特法則。該規則規定分子不能在“橋頭”位置（雙環分子的環連接）形成碳-碳雙鍵。在這一突破的基礎上，Garg 的團隊現在已經開發出了創造更奇特結構的方法：被稱為銅烯和四環素的籠形分子，其中含有非常不尋常的雙鍵。

當雙鍵拒絕保持固定時

在大多數分子中，由雙鍵結合的原子呈平面排列。 Garg 的團隊發現這種熟悉的幾何結構並不適用於 Copain 和四環素。他們的研究結果發表於 自然化學他證明這些分子迫使雙鍵形成扭曲的 3D 形狀。這擴大了化學家可以想像的分子結構範圍，並可能在未來的藥物開發中發揮重要作用。

“幾十年前，化學家發現我們應該能夠製造這樣的烯烴分子，但由於我們仍然習慣於在有機化學中思考教科書的結構、鍵合和反應性規則，因此我們避免了像立方體和四環素這樣的分子，”通訊作者、加州大學洛杉磯分校化學和生物化學的肯尼思·N·特魯布羅德傑出教授加格說。 “但事實證明，幾乎所有這些規則都應該被視為指導方針。”

重新審視化學鍵

有機分子通常包含三種類型的鍵：單鍵、雙鍵和三鍵。碳-碳雙鍵稱為烯烴，鍵階為 2，反映了鍵合原子之間共享的電子對數量。在典型的烯烴中，碳原子採用三角形平面幾何形狀，在雙鍵周圍形成平面結構。

Garg 團隊與加州大學計算化學家 Ken Hook 密切合作，研究的分子表現不同。由於其緊湊且緊張的形狀，立方和四亞甲基中的雙鍵的鍵級比 2 更接近 1.5。這種不尋常的鍵直接源自它們的三維幾何形狀。

“尼爾的實驗室已經找到瞭如何製造這些極其扭曲的分子，有機化學家對這些獨特結構的用途感到興奮，”胡克說。

為什麼 3D 分子對醫學很重要？

這一發現是在科學家們積極尋找新型 3D 分子以改進藥物設計之際出現的。許多新藥物都是基於復雜的形式，可以更精確地與生物靶標相互作用。

“在 20 世紀，可卡因和四環素行業可能被認為非常小眾，”Garg 說。 “但現在我們開始耗盡規則的、更平面的結構的可能性，並且更需要製造不尋常的固體 3D 分子。”

分子是如何形成的？

為了生成立方環素和四環素，研究人員首先合成了穩定的前體化合物。這些前體含有甲矽烷基，甲矽烷基是以矽原子為中心的原子團，以及附近的離去基團。當用氟化物鹽處理前體時，在反應容器內形成兩個立方體或四環素。

由於這些分子具有高度反應性，因此它們會立即被其他反應物捕獲。這個過程產生了複雜且不尋常的化學產品，使用傳統方法很難製造。

高度分層且非常不穩定

據研究人員稱，反應進行得很快，因為立方體和四環素中的烯烴碳是強烈的金字塔形而不是扁平的。為了描述這種極端扭曲，該團隊引入了“超級層級”一詞。計算研究表明這些分子中的鍵異常弱。

Copain和四環素非常不穩定，這意味著它們還不能被分離或直接觀察。然而，實驗證據和計算模型的結合支持了它在相互作用過程中的短暫存在。

“債券訂單不是一張、兩張或三張，這與我們現在的想法和教學方式有很大不同，”加格說。 “時間會證明這有多重要，但科學家必須質疑規則。如果我們不突破知識或想像力的極限，我們將無法開發新事物。”

對未來藥物發現的影響

加格的團隊相信這些發現可以幫助藥物研究人員設計下一代藥物。與幾十年前開發的藥物相比，許多新候選藥物具有更複雜的 3D 形狀。這種轉變反映了科學家對有效藥物的看法發生了更廣泛的變化。

研究人員發現，開發新的分子構建模塊的實際需求日益增長，以支持日益複雜的藥物發現工作。

培訓下一代化學家

該研究還強調了使加格的有機化學課程成為加州大學洛杉磯分校最受歡迎的課程的創造性方法。在他的實驗室接受培訓的許多學生都在學術界和工業界取得了成功的職業生涯。

“在我的實驗室中，有三件事是最重要的，”他說。 “第一是推進我們所知道的基礎知識。第二是研究可能對其他人有用並對社會具有實際價值的化學。” “第三是培訓所有真正聰明的人，他們來到加州大學洛杉磯分校接受世界一流的教育，然後進入學術界，在那裡他們繼續發現新事物並教導他人，或者進入工業界，在那裡他們製造藥物或做其他奇妙的事情來造福我們的世界。”

研究作者和資助

研究作者包括加州大學洛杉磯分校 Garg 實驗室的博士後科學家和研究生：Jiaming Ding、Sarah French、Cristina Rivera、Arismel Tina Meza 和 Dominic Witkowski，以及 Garg 的長期合作者和計算化學專家、加州大學洛杉磯分校的傑出研究教授 Ken Houck。

該研究由美國國立衛生研究院資助。