科學家揭示癌症如何隱藏在眾目睽睽之下

結果揭示了癌細胞保護自身免受免疫攻擊的核心方式。當這種保護機制被阻斷時，實驗動物體內的腫瘤迅速崩潰，這表明最致命的癌症之一存在強大的新脆弱性。

已發表的成果和全球合作

該研究發表在《細胞》雜誌上，並由國際研究小組監督。大部分實驗工作是由 Leonie Uhl、Emil Aziba 和 Sina Lubert 以及維爾茨堡大學 (JMU)、麻省理工學院（美國）和維爾茨堡大學醫院的合作者共同完成的。

JMU 生物化學和分子生物學系主任 Martin Ehlers 作為癌症大挑戰 KOODAC* 團隊的一員領導了這項研究。英國癌症研究中心、兒童癌症基金會 (KICA) 和法國國家癌症研究所 (INCa) 通過癌症大挑戰計劃提供了資金支持。歐洲研究委員會向埃勒斯提供的預付款提供了額外的資金。

刺激癌症生長的蛋白質

研究人員重點關注 MYC，這是一種在癌症生物學領域已研究了數十年的蛋白質。 MYC 被稱為癌蛋白，因為它在導致細胞分裂中發揮關鍵作用。 “在許多類型的腫瘤中，這種蛋白質是細胞分裂的核心驅動因素之一，從而導致腫瘤生長失控，”Martin Ehlers 解釋道。

目前尚不清楚的是，具有極高 MYC 活性的腫瘤如何能夠逃避免疫系統的檢測。儘管 MYC 驅動的腫瘤生長迅速，但它們通常無法刺激免疫反應，從而導致它們不受控制地擴散。

MYC 在壓力下屈居次席

新的研究提供了答案。研究人員發現 MYC 有兩種不同的功能。正常情況下，MYC 與 DNA 結合併開啟促進細胞生長的基因。但在快速生長的腫瘤的壓力環境中，MYC 會改變其行為。

MYC 不再與 DNA 結合，而是開始與新產生的 RNA 分子結合。這種轉變導致多個 MYC 蛋白聚集在一起，形成稱為多聚體的密集簇，其作用類似於分子冷凝器。

這些冷凝物充當細胞內的收集位點，吸引其他蛋白質，尤其是外泌體複合物，並將它們集中在一處。

使牢房內部警報系統靜音

外泌體複合物在清潔細胞內部發揮作用。在這種情況下，它選擇性地分解 RNA-DNA 雜交體，這是基因活動錯誤折疊的副產品。通常，這些雜交體充當求救信號，警告免疫系統細胞內部出現問題。

通過調節這些雜交體的破壞，MYC 在激活免疫防御之前有效地關閉了這個警報系統。結果，信號傳導過程永遠不會開始，免疫細胞無法將腫瘤識別為威脅。

單獨的功能可以實現免疫逃避

研究小組表明，這種免疫掩蔽能力取決於 MYC 蛋白內的特定 RNA 結合區域。重要的是，該區域對於 MYC 驅動細胞生長的作用並不是必需的，這意味著這兩個功能獨立運作。

研究人員證明，MYC 促進腫瘤生長的能力和抑制免疫檢測的能力在機制上是獨立的過程。

當屏蔽罩被移除時，腫瘤就會崩潰

為了測試其影響，科學家們修改了 MYC，使其不再與 RNA 結合。如果沒有這種功能，MYC 將無法募集外泌體複合物或抑制免疫警報。

動物模型的結果是驚人的。 “雖然 MYC 正常的胰腺腫瘤在 28 天內體積增大了 24 倍，但 MYC 有缺陷的腫瘤在同一時期內崩潰並縮小了 94%，但前提是動物的免疫系統完好無損，”Martin Ehlers 說。

這證實了免疫活性對於腫瘤崩潰是必要的。

未來治療的更準確目標

這些發現為癌症治療開闢了新的可能性。之前完全關閉 MYC 的努力都失敗了，因為這種蛋白質對於健康細胞也至關重要。大規模針對它可能會導致嚴重的副作用。

新確定的機制提供了更有針對性的方法。 “未來的藥物不是完全阻止 MYC，而是可以阻斷其特異性結合 RNA 的能力。這將使其生長促進功能完好無損，但會解除腫瘤的隱形外衣，”Ehlers 解釋道。這可能會讓免疫系統識別癌症並再次攻擊它。

接下來會發生什麼？

儘管有這樣的希望，研究人員警告說，臨床應用還有很長的路要走。未來的工作需要確定免疫刺​​激性 RNA-DNA 雜交體如何離開細胞核，以及 MYC 的 RNA 結合活性如何塑造局部腫瘤環境。

Cancer Grand Challenges 主任 David Scott 博士強調了這項工作的更廣泛意義：“Cancer Grand Challenges 旨在支持像 KOODAC 這樣的國際團隊，這些團隊正在突破我們對癌症了解的界限。這樣的研究表明，揭示腫瘤用來躲避免疫系統的機制可以為 KOODAC 團隊關注的成人癌症和兒童癌症開闢新的可能性。這是一個令人鼓舞的例子，說明國際合作和多元化的專業知識如何幫助應對一些最棘手的挑戰。癌症研究。”

關於癌症的主要挑戰

Cancer Grand Challenges 由英國癌症研究中心和國家癌症研究所於 2020 年創立，匯集了來自世界各地的領先研究團隊，致力於解決癌症科學中最棘手的問題。這些挑戰過於復雜，任何機構或國家都無法單獨解決。

該項目提供高達 2000 萬英鎊的資助，使團隊能夠跨越傳統的科學和地理界限，加速抗擊癌症的進展。