科學家正在發現為什麼臭氧對某些人不起作用

研究發現，約 10% 的人攜帶與 GLP-1 抗藥性現象相關的基因變異。具有這些變異的個體似乎會產生更高水平的荷爾蒙 GLP-1（胰高血糖素樣勝肽 1），這有助於調節血糖，但這種荷爾蒙在他們的體內似乎不那麼有效。

研究人員專注於血糖控制，並沒有就減肥的效果得出確切的結論。 Ozempic 和 Wegovy 等藥物用於治療肥胖症的劑量通常高於治療糖尿病的劑量，並且需要更多的研究來確定相同的遺傳因素是否會影響減重結果。

發表於 基因組醫學這項研究匯集了來自多個國家的科學家，歷時 10 年。這項工作包括對人類和小鼠進行的實驗，以及涉及糖尿病藥物的臨床試驗數據的分析。

「在一些試驗中，我們發現攜帶這些變異的個體在接受六個月的治療後無法有效降低血糖水平，」史丹佛大學醫學院兒科和遺傳學教授、該研究的資深作者之一安娜·格洛因醫學博士說。此時，醫師常常會考慮改變患者的治療方案。她說，事先識別潛在的反應者可以幫助患者更快獲得最有效的治療，並將糖尿病護理轉向精準醫療。

該研究的另一位主要作者是瑞士蘇黎世聯邦理工學院分子健康科學研究所代謝疾病教授 Markus Stoffel 博士。主要作者包括 Mahesh Umapathisivam，MBBS，醫學博士，澳大利亞阿德萊德大學的內分泌學家和臨床研究員，Gloin 的前實習生，以及意大利帕爾馬大學醫學和外科副教授，Stoffel 的前實習生 Elissa Araldi，醫學博士。

「當我在糖尿病診所治療患者時，我發現這些基於 GLP-1 的藥物的反應存在巨大差異，很難在臨床上預測這種反應，」Omappathisivam 說。 “這是利用某人的基因組成來幫助我們改進決策的第一步。”

科學家調查糖尿病藥物治療之謎

這項研究代表了對 GLP-1 抗藥性的首次詳細檢查，但科學家仍然不知道其確切原因。

「這是一個價值百萬美元的問題，」格洛因說。 “我們列出了我們認為 GLP-1 抗藥性可能發生的所有方式的龐大清單。無論我們做什麼，我們都無法準確地找出它產生抗藥性的確切原因。”

該團隊重點研究了兩種降低 PAM（肽基甘氨酸 α 酰胺化單加氧酶）酶活性的基因變異。這種酵素在體內發揮獨特的作用，因為它可以激活多種激素，包括 GLP-1。

「PAM 是一種非常酷的酶，因為它是我們唯一能夠執行酰胺化化學過程的酶，該過程可以延長生物活性勝肽的半衰期或效力，」Gloin 說。

“我們認為，如果你的這種酶出現問題，你的生物學的多個方面就會無法正常工作。”

先前的研究已經表明，PAM 變異在糖尿病患者中更常見。 Gloin 也表明，這些變異會損害胰臟釋放胰島素的能力。研究人員想要確定相同的基因變化是否也會影響 GLP-1，GLP-1 是一種從腸道分泌的激素，透過刺激胰島素產生、減緩胃排空和降低食慾來幫助控制餐後血糖。 GLP-1 受體激動劑透過模仿這種荷爾蒙發揮作用。

關於 GLP-1 水平的意外發現

為了進行調查，研究人員招募了攜帶或不攜帶 PAM 變異體（稱為 p.S539W）的成年人。參與者喝了糖溶液，並在四小時內每五分鐘採集一次血液樣本。該研究納入了非糖尿病患者，以減少其他可能影響結果的因素的影響。

科學家最初預計攜帶 PAM 變異的參與者的 GLP-1 水平較低，因為如果沒有合適的培養基，這種激素可能不太穩定。

「我們實際看到的是它們提高了 GLP-1 水平，」Gloin 說。 “這與我們想像的相反。”

「雖然攜帶 PAM 變異的人具有較高的 GLP-1 循環水平，但我們沒有看到任何更高生物活性的證據。他們並沒有更快地降低血糖水平。需要更多的 GLP-1 才能獲得相同的生物效應，這意味著他們對 GLP-1 具有抵抗力。”

小鼠研究證實 GLP-1 抗藥性

結果出乎意料，研究人員花了幾年時間測試結果是否真實。

「我們無法理解這一點，這就是為什麼我們以盡可能多的不同方式進行研究，看看這是否是一個真正強有力的觀察，」格洛因說。

為了驗證結果，研究小組與蘇黎世的科學家合作，培育出缺乏 PAM 基因的小鼠。這些動物表現出類似的 GLP-1 抗性跡象。他們的 GLP-1 水平升高，但這種激素在控制血糖方面效果較差。

GLP-1 的主要功能之一是減緩胃排空，即食物離開胃的速度。這種作用有助於血糖調節和減肥。缺乏 PAM 基因的小鼠表現出更快的胃排空，而使用 GLP-1 受體激動劑治療則未能減緩此過程。

研究人員也發現這些小鼠的胰臟和胃腸道對 GLP-1 的反應較弱。然而，GLP-1 受體水平本身保持不變。

研究人員與哥本哈根的科學家合作，也證明 PAM 缺陷不會幹擾 GLP-1 與其受體的結合或受體層面的訊號傳導。這些結果表明 GLP-1 抗藥性的來源可能發生在生物途徑的更深處。

遺傳變異影響糖尿病對藥物的反應

研究團隊隨後檢查了 GLP-1 抗藥性是否會影響現實世界的治療結果。

研究人員利用包括 1,119 名糖尿病患者在內的三項臨床試驗的數據發現，攜帶 PAM 變異的人對 GLP-1 受體激動劑的整體反應較低。他們的 HbA1c 水平（衡量長期血糖控制的指標）的改善程度低於非帶因者。

經過六個月的治療後，約 25% 的未攜帶變異的參與者達到了建議的 HbA1c 目標。在 p.S539W 營運商中，只有 11.5% 實現了這些目標。對於 p.D563G 變體的攜帶者，這一數字為 18.5%。

重要的是，遺傳變異似乎不會影響對許多其他常見糖尿病藥物的反應，包括磺醯脲類、二甲雙胍和 DPP-4i 藥物。

「真正令人驚訝的是，我們沒有發現這種變異對您對其他類型糖尿病藥物的反應有任何影響，」格洛因說。 “我們可以非常清楚地看到，這是通過 GLP-1 受體藥理學發揮作用的藥物所特有的。”

另外兩個由製藥公司贊助的試驗產生了不同的結果，攜帶者和非攜帶者的反應相似。據 Gloin 稱，這些研究包括長效 GLP-1 受體激動劑，它們可能能夠更好地克服 GLP-1 抗藥性。

關於減肥和未來治療的問題仍然存在

研究團隊在近十年前首次發現了 GLP-1 抗藥性的跡象，遠早於 GLP-1 藥物廣泛流行的減肥方法。

只有兩項臨床試驗包含減重數據。這些結果表明，攜帶和不攜帶 PAM 變異的人之間沒有差異，但現有證據太有限，無法得出確切的結論。

Gloin 指出，來自臨床試驗的大量遺傳數據可能已經存在，並且可以幫助回答為什麼有些人對 GLP-1 治療反應不佳的重要問題。

「製藥公司收集參與者的基因數據是很常見的，」她說。 「對於較新的 GLP-1 藥物，考慮是否存在遺傳變異（例如 PAM 變異）會很有用，這些變異可以解釋其藥物反應不佳的原因。”

儘管生物機制尚不清楚，但格洛因認為答案可能很複雜，並受到多種因素的影響。她將這種情況與胰島素阻抗進行了比較，儘管經過數十年的研究，研究人員仍然沒有完全理解胰島素阻抗。

然而，已經開發出治療方法來幫助克服胰島素阻抗，這提高了最終創造類似的 GLP-1 抗性方法的可能性。

「有一整類藥物可以改善胰島素敏感性，因此也許我們可以開發出讓人們對 GLP-1 敏感的藥物，或者找到可以避免 GLP-1 抗藥性的 GLP-1 配方，例如長效版本。」她說。

來自牛津大學、鄧迪大學、哥本哈根大學、不列顛哥倫比亞大學、邱吉爾醫院、紐卡斯爾大學、巴斯大學和艾克希特大學的研究人員也對這項研究做出了貢獻。

資助由 Wellcome、醫學研究理事會、EU Horizo​​n 2020、美國國立衛生研究院（撥款 U01-DK105535、U01-DK085545 和 UM-1DK126185）、美國國家衛生研究院殷格諾研究中心、加拿大衛生研究院、林諾