科學家發現一種可能引發自閉症骨牌效應的大腦訊號

當一氧化氮觸發這一系列事件時，一種名為 TSC2 的重要保護蛋白開始消失。 TSC2 通常有助於調節稱為 mTOR 的主細胞控制系統，該系統管理細胞生長和蛋白質生產等過程。如果沒有這種保護，mTOR 活性可能會超出正常水平。令人鼓舞的結果是，當科學家阻斷鍊式反應中的這一特定步驟時，細胞活動恢復到更健康的平衡。這項發現為研究人員在研究自閉症生物學和未來潛在治療方法時提供了更清晰的關注點。

一氧化氮和大腦通訊

一氧化氮通常是大腦的鎮靜助手。這種小分子很容易在細胞之間移動，有助於改善溝通並維持神經迴路的反應。然而，耶路撒冷希伯來大學的新研究表明，在某些自閉症譜系障礙 (ASD) 病例中，一氧化氮也可能引發生化級聯反應，使關鍵的細胞系統過度運作。

這項工作由 Satell Family 腦科學教授 Haitham Amal 教授指導，第一作者為博士生 Shashank Ojha。該研究發表於 分子精神病學，精神病學領域的領先期刊之一，也是自然出版集團的一部分。研究人員研究了腦細胞內三個關鍵成分如何相互作用：一氧化氮、保護性蛋白 TSC2 和 mTOR 通路，該通路在控制細胞生長和產生蛋白質方面發揮核心作用。

長期以來，科學家一直懷疑異常的 mTOR 訊號傳導可能與自閉症譜系障礙有關。目前尚不清楚的是，將危險因子與大腦這些變化聯繫起來的生物途徑。

一氧化氮如何改變 TSC2 蛋白？

為了研究這個機制，研究小組重點研究了一種稱為 S-亞硝基化的生化過程。當一氧化氮附著在蛋白質上並改變其行為時，就會發生此過程。

透過系統級蛋白質體學分析，研究人員發現與 mTOR 路徑相關的幾種蛋白質受到這種修飾的影響。這項觀察結果促使他們更仔細地檢視 TSC2。在正常情況下，TSC2 充當制動器，控制 mTOR 活性。

他們的實驗表明，一氧化氮可以以某種方式修飾 TSC2，從而將其標記為從細胞中去除。隨著 TSC2 水準降低，抑製作用減弱，mTOR 訊號傳導增強。由於 mTOR 調節蛋白質生成和其他重要的細胞活動，過度活化可能會幹擾神經元的功能和溝通。

中斷分子鍊式反應

研究人員隨後探討了這條途徑是否可以被破壞。他們使用藥理學方法來減少神經細胞中一氧化氮的產生。

當一氧化氮訊號減少時，TSC2 調節不再發生。結果，mTOR 活性恢復到正常水平。研究小組還在他們的實驗系統中觀察到與蛋白質翻譯改變和與自閉症相關的細胞效應相關的測量結果的改善。

在補充策略中，科學家設計了 TSC2 蛋白的修飾版本，可以抵抗與一氧化氮相關的修飾。阻斷這種單一化學標記物有助於維持正常的 TSC2 水平並減少與過度 mTOR 訊號傳導相關的下游變化。這些結果支持這樣的觀點，即這種特定的修飾可能在驅動該途徑中發揮重要作用。

來自自閉症兒童的證據

該研究還包括被診斷患有自閉症譜系障礙的兒童的臨床樣本。這些樣本來自患有 SHANK3 突變的兒童以及患有特發性自閉症譜系障礙（沒有單一已知遺傳原因的病例）的兒童。參與者由 Uday Aran 醫學博士招募。

研究人員在這些樣本中發現了與其實驗室結果一致的模式。特別是，他們觀察到 TSC2 水平降低和 mTOR 信號通路活性增加。這些觀察結果為研究中確定的分子機制增添了真正的重要性。

海瑟姆·阿邁勒教授說：“自閉症並不是單一原因造成的單一病症，我們並不指望用單一途徑來解釋每種病症。” “但是，通過定義更清晰的事件鏈，以及一氧化氮相關的變化如何影響 TSC2 等關鍵調節因子，從而影響 mTOR，我們希望為未來的研究提供更精確的圖譜，並最終提供更有針對性的治療思路。”

自閉症研究的新方向

研究結果強調了開發一氧化氮抑制劑作為自閉症譜系障礙研究和治療的潛在工具的潛在重要性。透過確定一氧化氮和 TSC2-mTOR 之間的特定聯繫，該研究為理解自閉症中細胞訊號傳導如何變得不平衡提供了一個新的框架。

這種更清晰的生物途徑圖景還可以幫助科學家確定新的治療靶點，並指導未來旨在恢復大腦正常訊號的研究。

關於自閉症譜系障礙 (ASD)

自閉症譜系障礙（ASD）是一種與社會溝通和行為差異相關的神經發育疾病。病情因人而異，許多遺傳和生物因素可能會影響風險和結果。

研究人員越來越多地研究 mTOR 等細胞通路，因為它們在腦細胞生長、適應和形成連接方面發揮著至關重要的作用。了解這些途徑可能為未來的治療開闢新的可能性。