加州大學聖地牙哥分校的科學家發現了導致染色體碎裂的酶，這是一種戲劇性的遺傳事件，其中染色體分裂成許多部分，然後以錯誤的順序重新組合在一起。這種混亂的修飾使癌細胞能夠快速演化並對治療產生抗藥性。儘管鉻分解代謝在十多年前首次被認為是癌症發展的主要力量，但研究人員並不知道到底是什麼引發了它。新結果發表於 科學了解原因並指出治療一些最具侵襲性癌症的潛在新策略。
癌細胞使用多種策略來在治療中存活下來，但染色體碎片因其巨大的範圍而脫穎而出。這個過程不是隨著時間的推移逐漸建立突變，而是可以在一次災難性事件中產生數十甚至數百個基因變化。其結果是腫瘤的快速發展，使腫瘤更難以控制。
染色體碎裂症也很常見。研究表明，大約四分之一的癌症表現出這種染色體損傷的跡象，在某些類型的癌症中，這一比例甚至更高。幾乎所有類型的骨肉瘤（一種侵襲性骨癌）都顯示出染色體斷裂的證據，並且許多腦癌的水平特別高。
“這項發現最終揭示了點燃癌症中最具侵略性的基因組重排形式之一的分子‘火花’，”主要作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院細胞和分子醫學教授、加州大學聖地亞哥分校莫里斯癌症中心成員唐·克利夫蘭醫學博士說。 「透過首先找到破壞染色體的因素，我們現在有了一個新的、可行的干預點來減緩癌症的進展。”
N4BP2 如何破壞微核內的 DNA
當細胞分裂過程中的錯誤將單一染色體困在稱為微核的小而脆弱的碎片中時，染色體碎片就開始了。當微核破裂時，內部的染色體就會暴露出來。此時，它變得容易受到可以切割 DNA 鏈的核酸酶的影響。
到目前為止，研究人員還不知道哪種核酸內切酶會引發這種破壞性的連鎖反應，因此無法設計出旨在阻止這種反應的治療方法。
為了找出罪魁禍首，研究小組使用基於影像的篩選方法來系統地篩選所有已知和預測的人類核酸酶。他們監測了每種酵素在活癌細胞中的行為。出現了一種酶，N4BP2。它具有獨特的能力，可以進入微小的細胞核並打碎其中的 DNA。
研究人員隨後測試了N4BP2是否直接導致染色體斷裂。當他們從腦癌細胞中去除這種酵素時，染色體斷裂顯著減少。相反，當他們將 N4BP2 引入細胞核時，健康的染色體甚至在健康細胞中也會解體。
「這些實驗向我們表明，N4BP2 不僅與染色體穿孔有關。它還足以引起染色體穿孔，」第一作者、加州大學聖地亞哥分校博士後 Ksenia Krupina 博士說。 “這是對災難性染色體碎片如何啟動的第一個直接分子解釋。”
與侵襲性腫瘤和染色體外 DNA 的關聯
該團隊還檢查了跨越多種腫瘤類型的 10,000 多個癌症基因組。 N4BP2 活性水平較高的癌症表現出顯著更大的染色體碎片和廣泛的結構重排。這些腫瘤還含有大量的染色體外 DNA (ecDNA)，即環狀 DNA 片段，通常攜帶促癌基因，並與侵襲性生長和治療抗藥性密切相關。
富含 ecDNA 的腫瘤是最難治療的腫瘤之一。因此，ecDNA 引起了科學界的廣泛關注，並被國家癌症研究所和英國癌症研究中心指定為癌症重大挑戰之一。新的發現表明，ecDNA 不是一種離散現象，而是染色體富集的結果。透過將 N4BP2 置於這一過程的開始，該研究強調了理解和潛在控制癌症基因組不穩定性的一些最危險和最不穩定形式的關鍵切入點。
「了解引發染色體碎片的原因為我們提供了一種新的方法來思考阻止它，」克利夫蘭說。 “透過靶向 N4BP2 或其活化的途徑，我們或許能夠減少導致腫瘤適應、複製和產生抗藥性的遺傳混亂。”
研究的其他作者包括加州大學聖地牙哥分校和加州大學的 Alexander Goginashvili、Michael W. Bogen、Stephen Moore、Christopher D. Steele、Amy T. Nguyen、Daniel L. Chang、Prasad Trivedi、Aarti Malhotra、David Jenkins、Andrew K.Xiao、Yohei Miyake、Tomi 和 L.S. Alexandrov，兩人皆來自加州大學聖地牙哥分校和加州大學聖地牙哥。劍橋大學與威康信託桑格研究所的喬納斯‧科佩爾 (Jonas Koppel) 和彼得‧J‧坎貝爾 (Peter J. Campbell)。
本研究部分由美國國立衛生研究院資助（撥款R35GM122476、R01 ES030993-01A1、R01ES032547-01、U01CA290479-01、R01CA269919-01、R56 NS080938）。
發布日期: 2026-02-16 06:00:00
來源連結: www.sciencedaily.com
