科學家發現了數百種癌症突變共有的隱藏弱點

一項新研究發表於 自然 提供了一個潛在的解決方案。研究人員創建了一個名為 PerturbFate 的平台，可以系統地追蹤與疾病改變細胞相關的遺傳變化，並確定這些變化最終匯聚的位置。透過監測單細胞中基因調控隨時間的變化，研究團隊發現了許多不同突變所依賴的共同調控中心。研究人員以黑色素瘤抗藥性作為測試案例，顯示針對這些共同控制點可以幫助克服多種遺傳原因的抗藥性。

「我們在這裡關注的是癌症抗藥性，但這篇論文實際上是從一個更廣泛的問題開始的：一旦你知道一種疾病與數百個基因有關，你如何設計一種單一的治療方法來針對它？」單細胞基因組學與群體動力學實驗室主任曹俊宇說。 “我們想知道所有這些不同的基因是否都可以由我們可以檢測和瞄準的一些共同信號介導。”

遺傳醫學面臨的日益嚴峻的挑戰

基因定序和篩檢技術的進步使科學家能夠識別大量與疾病相關的突變。然而，這項進展帶來了一個重大的新挑戰。與疾病相關的基因通常在細胞內發揮非常不同的功能，包括控制基因活性和管理細胞訊號路徑。由於這種複雜性，很難設計出同時解決許多突變的治療方法。

高懷疑這些看似無關的突變實際上可能並不獨立發揮作用。相反，它們可以轉換為最終決定細胞行為的共享程序。如果這是真的，科學家就不需要單獨針對每個突變。他們可以專注於控制疾病過程的常見調節節點。

「我們希望開發一種技術來將這些常見的監管節點識別為自身的目標，」曹說。

為了實現這一目標，該團隊需要一個能夠同時比較多個遺傳擾動的系統，同時詳細觀察每個細胞如何重新配置​​。目前的技術只能捕捉部分圖片，通常一次測量一層細胞活動或忽略基因活動如何隨時間動態變化。

研究生 Zihan Xu 開發了 PerturbFate 來克服這些限制。該平台允許研究人員透過同時追蹤 DNA 可及性和 RNA 產生來即時監測不同遺傳疾病如何改變細胞。由於這些測量值是在同一個單細胞內收集的，因此該系統可以揭示控制細胞行為的基因網絡，並確定不同的突變在何處產生相同的下游效應。

「這項技術使我們能夠並行編輯數百到數千個基因，然後測量每個細胞中詳細的分子變化，」Kao 說。 “這使我們能夠將許多不同的遺傳疾病與其下游影響聯繫起來，並確定調控節點。”

追蹤黑色素瘤的抗藥性

為了測試該平台，研究人員轉向皮膚癌，其中許多不同的突變會產生治療抗藥性。研究小組選擇了 143 個先前與黑色素瘤藥物 Vemurafenib 抗藥性相關的基因，並在黑色素瘤細胞中系統性地滅活了它們。

然後，PerturbFate 監測每次擾動如何隨時間改變細胞行為。透過對新產生的 RNA 進行分類，研究人員能夠將新的基因活性與舊的分子訊號分開。單細胞分析還使他們能夠追蹤哪些基因是活躍的、哪些 DNA 區域可以訪問，以及這些變化是如何進化的。

這種詳細的方法使科學家能夠逐個細胞地了解不同突變如何影響基因調控以及這些途徑最終匯聚的位置。

「我們不僅捕獲基因表達，還捕獲 RNA 動態和染色質狀態，」Kao 說。 “這對於確定導致這些疾病狀態的上游監管機構至關重要。”

徐還創建了一個計算分析管道，將所有這些資訊層組合成詳細的基因調控網絡。該系統將轉錄因子活性的早期變化與隨後 DNA 可及性、RNA 產生和穩定基因表現模式的變化聯繫起來。

在檢查了超過 30 萬個細胞後，研究人員發現許多不同的突變不斷地將黑色素瘤細胞推入相同的抗藥性狀態。當研究小組針對導致這種情況的常見監管控制點時，抗藥性顯著下降，這表明聯合療法是一種有前途的策略。

共同的生存訊號

該研究還揭示了有關介質複合物的重要細節，這是一種有助於調節基因活性的細胞結構。研究人員發現，破壞同一複合物的不同部分可以透過完全不同的生物途徑導致抗藥性。儘管存在這些差異，這些途徑仍然匯聚在相同的黑色素瘤生存訊號（VEGFC）上。

當研究人員阻斷 VEGFC 時，抗藥性黑色素瘤細胞就不再能夠生長。

研究結果表明，即使是高度複雜的遺傳疾病也可能依賴可以進行針對性治療的共同脆弱性。科學家或許可以專注於多種突變所依賴的共同調控途徑，而不是為每個突變設計單獨的治療方法。

擴展到癌症以外的領域

研究人員已經公開了 PerturbFate 背後的實驗室和計算工具。他們現在計劃將這種方法擴展到培養細胞之外，並將其應用於生命系統。

曹和他的同事希望利用這項技術來研究老化和阿茲海默症等疾病，這都是他實驗室的主要研究領域。他們的目標是發現複雜疾病的常見弱點，以指導開發更有效的治療方法。

「這只是一個起點，」曹說。 “現在我們已經在一個簡單的模型中演示了這種方法，我們正在努力將其擴展到生命系統以研究更複雜的疾病。”