科學家發現胰臟癌對化療產生抗藥性的基因關鍵

該研究發表於 臨床研究雜誌解釋了這種開關如何在分子層面上發揮作用。結果表明，將標靶治療與標準化療相結合可能會改善腫瘤對治療不再有反應的患者的預後。

為什麼胰臟癌這麼難治療？

胰臟癌是世界上最致命的癌症類型之一。在新加坡，它是第九大常見癌症，但也是癌症相關死亡的第四大原因。由於症狀通常出現較晚且目前的治療效果有限，因此大多數患者依賴化療，而化療通常只能提供有限的益處。

在過去的十年中，科學家已經確定了胰臟癌的兩種主要分子亞型：經典型和基底型。經典亞型的腫瘤在細胞層面上往往更有組織性，這種類型的患者更有可能對治療產生反應。相較之下，基底亞型腫瘤更不穩定、更具侵襲性，通常對化療有抵抗力。

重要的是，胰臟癌細胞並不固定為一種亞型。它們可以在這些狀態之間轉換，從更容易治療的形式轉變為更具抵抗力的形式。這種靈活性稱為癌細胞可塑性。

GATA6 在腫瘤行為中的作用

研究小組專注於一種名為 GATA6 的基因，有助於將胰腺癌細胞維持在經典的、更有組織性、攻擊性較小的狀態。當 GATA6 水平較高時，腫瘤往往會以更有組織的方式生長，並且更有可能對化療產生反應。當 GATA6 水平降低時，細胞就會失去這種結構，變得更具攻擊性，並且更難治療。

該研究的主要作者、杜克大學-新加坡國立大學癌症和幹細胞生物學計畫的 David Verschop 教授說：

「我們知道胰臟癌細胞可以在這兩種狀態之間切換。但我們不了解的是驅動這種切換的機制。透過識別抑制 GATA6 的途徑，我們現在可以更清楚地了解腫瘤如何對抗，以及如何逆轉這一過程。”

KRAS 和 ERK 路徑驅動開關

研究人員追蹤了胰臟癌細胞內一系列訊號的轉變。一種名為 KRAS 的基因在幾乎所有胰臟癌中都會發生突變，它會發出持續的生長訊號，導致腫瘤的發展。 KRAS 透過一種稱為 ERK 的伙伴蛋白傳遞這些訊號，該蛋白在細胞內進一步傳遞指令。

當 ERK 路徑變得過於活躍時，它會保護另一種幹擾 GATA6 產生的蛋白質。隨著 GATA6 水平下降，癌細胞會失去其組織結構，轉向更具攻擊性的基礎狀態，並對化療反應減弱。

透過基因篩檢、癌細胞分子分析和藥物治療，研究團隊證明阻斷 KRAS 和 ERK 路徑可以解除這種抑制。當這種情況發生時，GATA6 水平再次上升。然後癌細胞恢復到更有組織的狀態並恢復對化療的敏感性。

聯合治療顯示出更強的效果

研究也發現，單獨較高水平的 GATA6 會使胰臟癌細胞對治療更敏感。當阻斷 KRAS 和 ERK 路徑的藥物與標準化療相結合時，抗癌效果比單獨使用任何一種方法都要強。然而，只有當 GATA6 存在時，這種增強的益處才會發生，這凸顯了它在識別可能從聯合治療中獲益最多的患者方面的核心作用。

這些發現有助於解釋為什麼 GATA6 水平較高的患者對某些化療方案反應較好。它們也為正在進行的測試針對 KRAS 和相關途徑的新療法的臨床試驗提供了科學基礎。

杜克大學負責研究的臨時副教務長 Luc Shimmy 教授表示：

“胰腺癌仍然是最難治療的癌症之一。這些發現為為什麼腫瘤對化療反應如此差提供了機制解釋，並為將標靶治療與現有藥物相結合提供了合理的策略。”

對其他 KRAS 驅動的癌症有更廣泛的影響

其影響可能不僅限於胰臟癌。由 KRAS 突變引起的許多其他癌症在細胞行為和治療反應方面也表現出類似的變化。了解癌細胞如何在不同狀態之間切換可以幫助研究人員解決其他癌症類型的治療抗藥性。

杜克大學癌症與幹細胞生物學系主任兼系主任 Patrick Tan 教授評論道：

“這項工作展示了基礎科學如何揭示治療抗藥性的可行見解。了解癌細胞如何切換狀態為我們提供了一種更具戰略性的方法來設計聯合療法。”

杜克-新加坡國立大學醫學院因其在醫學教育和生物醫學研究方面的領導地位而獲得國際認可，將基礎發現與變革性專業知識相結合，以改善新加坡及其他地區的健康狀況。