蛋白質交通阻塞可能解釋老化、記憶喪失和阿茲海默症

該研究發表於 科學，重點在於老化如何破壞「蛋白質組穩態」或蛋白質平衡。該系統幫助細胞正確建構、維持和處理蛋白質。當蛋白質組穩定性失效時，受損的蛋白質會累積成有害的團塊，幹擾正常的大腦功能。

研究人員表示，這些發現為為什麼老化的大腦越來越容易受到疾病和智力衰退的影響提供了迄今為止最清晰的解釋之一。

研究作者、史丹佛大學人文與科學學院唐納德·肯尼迪主席朱迪思·弗里德曼說：“我們知道，許多過程會隨著衰老而變得更加失調，但我們確實不了解衰老的基本分子原理。” “我們的新研究開始為衰老過程中廣泛出現的一種現象提供機械解釋：蛋白質製造過程中的聚集增加和功能障礙。”

小魚蘊藏著老化的大線索

為了研究老化大腦中發生的情況，研究人員轉向了綠松石鱂魚。 福氏無蝦。這些顏色鮮豔的魚生活在非洲大草原上的臨時淡水池塘中，壽命很短，很快就會出現許多與年齡相關的問題，使它們成為老化研究的理想選擇。

由於小鼠和其他哺乳動物的衰老速度要慢得多，因此研究衰老的生物學原因可能需要數年時間。 Killifish 讓科學家能夠在更快的時間內觀察到相同的過程。

研究小組比較了幼魚、成魚和老魚，並檢查了腦細胞內蛋白質生產的幾個方面。他們測量了胺基酸、轉移RNA、mRNA、蛋白質和細胞蛋白質合成中涉及的其他成分的水平。

蛋白質生產是如何開始分解的？

蛋白質穩定性取決於蛋白質形成和受損蛋白質去除之間的微妙平衡。它還有助於防止蛋白質錯誤折疊並粘在一起形成有毒聚集體。這些蛋白質團塊與神經退化性疾病（包括阿茲海默症）密切相關。

弗里德曼的實驗室花了數年時間研究細胞如何在酵母和蛔蟲等簡單生物體中維持蛋白質穩定性。新發現表明，類似的衰老機制也發生在更複雜的脊椎動物中，例如鱂魚和人類。

弗里德曼說：“隨著衰老，許多層面上的問題都會神秘地出現——機械、細胞和器官層面——但有一個共同點是所有這些過程都是由蛋白質介導的。” “這項研究證實，在衰老過程中，製造蛋白質的中央機器開始出現質量問題。”

研究人員將問題追溯到蛋白質合成的一個特定階段，即翻譯延伸。在此過程中，核醣體沿著 mRNA 鏈移動，透過逐一添加氨基酸來組裝蛋白質。

在老魚的大腦中，核醣體經常停滯或相互碰撞。這些分子「交通堵塞」導致健康蛋白質的產量減少和蛋白質聚集增加。

「我們的研究結果表明，核醣體沿著 mRNA 運動的速度的變化會對蛋白質穩態產生深遠的影響，並強調了衰老背景下各種 mRNA 的『調節』翻譯延伸速度的基本性質，」該論文的共同高級作者、弗里德曼實驗室的博士後研究員 Jae Ho Lee 說。他現在是石溪大學的助理教授。

衰老的另一個謎團被解開

這項發現也可能有助於解釋老化的另一個令人費解的特徵，即「蛋白質轉錄解偶聯」。在老化的生物體中，mRNA 水平的變化通常不再與蛋白質水平的變化相匹配，儘管 mRNA 攜帶構建蛋白質所需的指令。

史丹佛大學研究團隊發現，與年齡相關的蛋白質合成紊亂，尤其是與核醣體相關的紊亂，可以解釋為什麼會發生這種脫節。

受這些故障影響的許多蛋白質都與維持基因組穩定性和細胞完整性有關。隨著這些系統的衰弱，更廣泛的與年齡相關的功能障礙就會隨之而來。

弗里德曼說：“表明蛋白質生產過程隨著年齡的增長而失去保真度，這為為什麼所有其他過程隨著年齡的增長而開始出錯提供了一種基本原理。” “當然，解決問題的關鍵是了解錯誤發生的原因。否則，你就會在黑暗中掙扎。”

阿茲海默症和認知能力下降的潛在新目標

研究人員現在計劃找出核醣體功能障礙是否直接導致人類神經退化性疾病，以及旨在改善蛋白質產生的治療是否有助於保護老化的大腦。

他們特別感興趣的是探索提高翻譯效率或改善核醣體品質控制是否可以恢復腦細胞中健康的蛋白質平衡，並可能減緩認知能力下降。

「這項工作為蛋白質生物發生、功能和體內平衡提供了新的見解，並為幹預與年齡相關的疾病提供了新的潛在目標，」李說。

團隊也正在研究這些分子過程如何影響多個物種的壽命和認知老化。

弗里德曼是醫學院人文與科學學院和遺傳學學院的生物學教授，也是史丹佛 Bio-X、史丹佛癌症研究所、吳仔神經科學研究所的成員，也是 Sarafan ChEM-H 的教員。弗里德曼也是史丹佛大學保羅·F·格倫老化生物學研究中心的共同主任。弗里德曼實驗室關於人類神經元老化機制及其與阿茲海默症的關聯的其他工作由奈特腦可塑性倡議資助。