這種新抗體可能會阻止最危險的乳腺癌類型之一

新研究發表於 乳腺癌研究 強調了解決這種阻力的潛在新方法。 MUSC 霍林斯癌症中心的科學家們開發了一種實驗性抗體，旨在干擾 TNBC 細胞使用的多種生存策略。在早期測試中，該抗體減緩了原發性腫瘤的生長，減少了癌症向肺部的擴散，並恢復了通常攻擊癌症的免疫細胞。這種治療還殺死了對化療不再有反應的癌細胞。

針對癌症的關鍵促成因素

臨床前研究的重點是一種名為分泌型捲曲蛋白 2 (SFRP2) 的蛋白質。這種蛋白質通過促進新血管的形成、防止癌細胞死亡以及削弱有助於消除癌症的免疫細胞來幫助腫瘤生長。

這些發現建立在醫學博士 Nancy Klopper-Demore 領導的近 20 年的研究基礎上，她是一名乳腺外科腫瘤學家，也是 Hollings 發育性癌症治療研究項目的聯合領導者。來自 MUSC 外科、生物化學、分子生物學、病理學和實驗醫學系的跨學科團隊參與了該項目。

“我的實驗室於 2008 年首次發現 SFRP2 在乳腺癌中的作用，”Kluber-Demore 說。 “從那時起，我們發現了它在乳腺癌生長、轉移和免疫衰竭中的作用機制，並且我們開發了一種抗體來阻斷 SFRP2。”

該研究小組還包括 MUSC 外科住院醫師 Lillian Hsu 和前住院醫師 Julie Siegel 醫學博士，測試了一種人源化單克隆抗體。這種類型的抗體旨在精確結合 SFRP2 並阻止其致癌作用。

重新編程腫瘤周圍的免疫系統

為了確定 SFRP2 是否是 TNBC 中有意義的靶點，研究人員首先分析了人類腫瘤樣本。他們發現SFRP2不僅在癌細胞中表達，還在附近的免疫細胞中表達，包括腫瘤浸潤淋巴細胞和巨噬細胞。

“這是第一次有人證明 SFRP2 在腫瘤相關巨噬細胞中表達，”Kluber-Demore 說。 “僅這一發現就開闢了理解和操縱免疫微環境的全新方式。”

巨噬細胞通常分為兩類。 M1 巨噬細胞有助於激活免疫系統來對抗癌症，而 M2 巨噬細胞則抑制免疫活動並支持腫瘤生長。在 TNBC 中，巨噬細胞傾向於轉向 M2 狀態。用 SFRP2 抗體治療後，巨噬細胞釋放大量干擾素 γ，這是一種免疫信號分子，可將巨噬細胞推回抗癌 M1 狀態。

即使在患有晚期疾病和已有轉移的小鼠中，該抗體也改善了 M1 和 M2 巨噬細胞之間的平衡。這表明該治療可能有助於重新訓練免疫系統以應對晚期癌症。

Hsu 說：“我們發現它可以將巨噬細胞推向‘良好’的 M1 狀態，而不會產生直接給予γ干擾素時會出現的毒性作用。” “TNBC 非常難以治療，而且許多治療方法都具有嚴重的毒性，因此找到一種刺激免疫系統而不增加新副作用的方法特別有益。”

該抗體還恢復了 T 細胞的活性，這是免疫反應的另一個重要部分。在 TNBC 中，這些細胞常常會變得精疲力盡並停止正常工作。使用抗體治療後，附近的 T 細胞變得更加活躍，這表明該治療可以增強通常在癌症中減弱的免疫防禦，並可能改善對免疫治療的反應。

精準瞄準並減少傳播

在兩種不同的晚期 TNBC 模型中，用該抗體治療的小鼠比未治療的小鼠產生的肺部腫瘤明顯減少。肺轉移表明癌症已進入血液，並與患者的預後較差相關。

該抗體的有效性與高水平的特異性相結合。當研究人員追踪它在體內的移動位置時，他們發現它在腫瘤組織中積累，但不在健康器官或正常細胞中積累。這種靶向行為不同於傳統化療，傳統化療會影響多種細胞類型，並且常常會導致嚴重的副作用。

克服化療耐藥性

該團隊還測試了該抗體是否可以解決癌症治療中最大的挑戰之一：化療耐藥性。阿黴素是一種常用於治療 TNBC 的藥物，但隨著腫瘤的適應，通常會隨著時間的推移而失效。當研究人員產生不再對阿黴素產生反應的癌細胞時，SFRP2 抗體仍然會導致大量癌細胞死亡。

“這是一個非常令人鼓舞的結果，因為它表明即使標準治療失敗，這種治療也可能有效，”克魯伯-德莫爾說。

未來癌症治療的新方向

研究表明，SFRP2 在整個腫瘤環境中含量豐富，在癌細胞以及腫瘤浸潤淋巴細胞和腫瘤相關巨噬細胞等周圍免疫細胞中表達。這種廣泛存在表明，靶向 SFRP2 可以減弱腫瘤、增強免疫活性，同時繞過治療耐藥性。

重要的是，SFRP2 不會在健康血液或免疫細胞中積累。這就是該抗體與許多基於免疫的治療的區別，並支持其作為一種在保持有效性的同時限制副作用的治療的潛力。

通過確定 SFRP2 是連接腫瘤生長、免疫抑制和耐藥性的關鍵因素，該研究指出了一種新型精準療法，可以補充或增強當前 TNBC 的免疫療法。

“我們希望有一天這將為患者提供一種新的選擇——一種不僅可以治療癌症，還可以重新設計免疫系統對抗癌症的能力，”克魯伯-德莫爾說。

雖然還需要進行更多研究，但早期結果令人鼓舞。該抗體已獲得 Innova Therapeutics 的許可，Innova Therapeutics 是一家位於查爾斯頓的生物技術公司，由 Clopper-Demore 共同創立，該公司正在努力為首次人體臨床試驗爭取資金。該療法還獲得了美國食品和藥物管理局 (FDA) 的兒科罕見病和孤兒病認定，用於治療骨肉瘤，這是另一種與 SFRP2 密切相關的癌症。這些指定尚未允許患者使用，但提供了支持持續開發的激勵措施。

“初步數據確實令人鼓舞，”許說。 “我很高興能夠成為研究的一部分，有一天可以幫助許多患者。”