人類類器官揭示如何逆轉「不可逆轉」的神經損傷

隨著人體從胚胎發育到胎兒，最終發展到嬰兒，神經元在大腦和脊髓之間形成複雜的通訊網路。這些訊號沿著軸突傳播，軸突是長神經纖維，允許神經細胞發送訊息並控制肌肉運動。

然而，隨著時間的推移，中樞神經系統很大程度上喪失了再生受損軸突的能力。結果，大腦或脊髓損傷往往成為永久性的，導致嚴重的殘疾，例如癱瘓或喪失運動能力。再生能力的喪失也與神經系統疾病有關，包括運動神經元疾病和多發性硬化症。

人腦和脊髓的微型模型

2021 年，劍橋大學的安德拉斯·拉卡托斯 (Andras Lakatos) 博士和他的同事利用取自患者的幹細胞開發了人腦微型模型。這些豌豆大小的「大腦類器官」類似於大腦皮質的一部分，使研究人員能夠研究與運動神經元疾病相關的分子變化並探索預防方法。

現在，在發表於的一項新研究中 細胞報告研究人員透過建立連接的人腦和脊髓系統的微型版本來擴展這項工作。

由於大腦和脊髓是分開的，但在體內是相連的，因此研究小組在實驗室中將這些器官保持在物理上分開。然後他們觀察到腦組織的軸突穿過間隙生長並連接到脊髓組織。所產生的神經迴路足以有效地刺激小群肌肉細胞的收縮。

神經再生在生長過程中下降

科學家將這些微型系統在實驗室保存了一年多。他們發現，直到大約發育第 150 天（大致相當於懷孕中期），受損的軸突仍然可以再生。此後，神經元的再生能力顯著下降。

研究的第一作者、劍橋大學臨床神經科學系的喬治·吉本斯（George Gibbons）表示：「取自不太成熟類器官的神經元在受傷後會重新長出長纖維，但來自較成熟類器官的神經元則表現出再生能力急劇下降。換句話說，再生障礙是隨著人類神經元在中樞神經系統中成熟而逐漸形成的。」

研究小組分析了連接大腦和脊髓的神經元的基因活動。他們的工作揭示了一個基因網絡，該網絡充當生物開關，在神經元成熟並形成突觸時限制軸突生長。

值得注意的是，當研究人員阻斷該網絡內的關鍵調節因子時，神經元再次恢復了生長軸突的能力。

現有藥物促進神經再生

研究人員還搜尋了藥物化合物資料庫，以確定影響新發現的基因網路的藥物。一種有前途的候選藥物是線雌醇，一種目前被批准用於某些月經失調和避孕的荷爾蒙藥物。

當該藥物在受損神經元上進行測試時，它顯著改善了軸突的再生。

科學家指出，疤痕組織和發炎也會幹擾受傷後的神經修復。然而，了解限制再生的神經元特異性生物機制仍然極為重要。先前的證據表明，年輕的神經元可以在通常阻止損傷部位修復的環境中生長。

臨床神經科學系的首席研究員安德拉斯·拉卡托斯博士領導了這項研究，他說：「當大腦和脊髓受損時，從大腦向脊髓傳遞運動信號的神經纖維很少會重新生長。這就是為什麼癱瘓通常是永久性的。但我們不知道軸突再生的能力何時會受到限制。我們的模型提供了一個很好的跡象，表明這種阻斷發生在發育過程中仍然發生在發育過程中，這仍然可以逆轉這一點。

「Linestrenol 本身可能不是脊髓修復的答案，但它向我們表明，原則上，應該可以直接靶向人類神經元並再生其軸突。儘管我們仍需要證明這一策略也將有助於重新建立腦細胞和脊髓之間的適當連接，但這給了我們希望，有一天我們可能能夠治療以前認為無法治療的疾病。”

為什麼人類類器官很重要

器官技術對於人類生物學和疾病的研究變得越來越有價值。雖然小鼠和大鼠等動物模型在研究中仍然有用，但重要的生物學差異限制了它們反映人類神經系統功能的準確程度。

來自人類幹細胞的類器官可以更接近地再現人類生物學，有助於彌合動物實驗和現實世界患者結果之間的差距。

拉卡托斯博士補充說：“我們對神經再生的了解大部分來自囓齒類動物，它們的神經元的行為與人類神經元不同。我們尖端的類器官模型有助於彌合從動物模型到我們在患者身上看到的知識差距。它們也為減少在研究中使用動物的努力做出了重要貢獻。”

劍橋大學的研究人員已經在廣泛的醫學研究中使用類器官，包括修復受損肝臟、研究兒童克隆氏症以及研究懷孕早期。

該研究由英國研究與創新醫學研究委員會和脊椎研究資助。