黑色素瘤欺騙死亡的秘密終於被揭曉

本週寫在 科學Jonathan Alder 博士及其同事描述了一系列基因變化，這些變化使黑色素瘤細胞能夠顯著延長其壽命，同時促進腫瘤的快速生長。這項發現可能會重塑研究人員對黑色素瘤的理解，並可能指出新的治療策略。

皮特醫學院肺部、過敏和重症監護醫學系助理教授阿爾德說：“我們做了一些明確的事情，其核心是基於先前的基礎研究，並與患者身上發生的事情相關。”

端粒有助於控制細胞壽命

端粒是位於染色體末端的保護帽，有助於防止 DNA 降解。每次健康細胞分裂時，其端粒都會稍微變短。最終，它們縮小到細胞無法再分裂的程度。

將端粒維持在適當的長度對於健康至關重要。端粒變得太短會導致與過早衰老和過早死亡相關的疾病。另一方面，異常長的端粒通常與癌症有關。

科學家早就知道黑色素瘤具有異常長的端粒，特別是與許多其他類型的癌症相比。

「皮膚癌和端粒維護之間存在特殊關係，」阿爾德說。 “對於黑色素細胞來說，要癌變，最大的障礙之一就是使其自身永生化。一旦它能夠做到這一點，它就走上了癌症之路。”

皮膚癌背後缺失的遺傳聯繫

端粒酶可以延長端粒，有助於保護染色體並防止細胞死亡。在大多數健康細胞中，端粒酶保持不活躍狀態。然而，許多癌症透過端粒酶基因（TERT）的突變激活該酶，使癌細胞繼續分裂。

皮膚癌尤其依賴這種策略。大約 75% 的黑色素瘤攜帶 TERT 突變，可增加端粒酶的產生和活性。

然而，有一個謎團。即使研究人員將 TERT 突變引入黑色素細胞後，他們仍然無法重建黑色素瘤中發現的異常長的端粒。這顯示還缺少另一個重要因素。

Batra Chun On，醫學博士，是一名正在攻讀博士學位的內科醫生。在阿爾德的實驗室中，他們著手尋找這個缺失的環節。憑藉她在癌症生物學方面的背景以及對端粒日益增長的興趣，她研究了為什麼僅靠 TERT 突變是不夠的。

「這個故事有趣的部分是巴特拉加入我的實驗室，」阿爾德說。 「她打電話給我，告訴我她對研究癌症感興趣。我告訴她我研究短端粒，而不是長端粒。這種情況一直持續到我意識到巴特拉永遠不會接受‘不’的答案。”

TPP1 完成拼圖

Alder 實驗室先前的工作在分析癌症突變資料庫時發現了一種名為 TPP1 的端粒結合蛋白中的反覆突變。

Chun Un 發現這些 TPP1 突變與 TERT 突變非常相似。它們發生在 TPP1 新註釋的啟動子區域並促進蛋白質的產生。這項發現立即引起了Alder的注意，因為科學家已經證明TPP1可以增強端粒酶活性。

「十多年前，生物化學家在試管中證明 TPP1 可以增加端粒酶活性，但我們從來不知道這實際上發生在臨床上，」他說。

Chun On，也攻讀博士學位。皮特公共衛生學院環境與職業健康系的一個項目，然後將 TERT 和 TPP1 的突變形式引入細胞中。透過共同作用，這兩種蛋白質產生了黑色素瘤特徵的異常長的端粒。

結果顯示，TPP1 是人們長期尋找的缺失因子，它一直隱藏在人們的視線中。

未來皮膚癌治療的新目標

這些發現為黑色素瘤如何發展和生存提供了新的解釋。他們還發現了一種癌症特異性端粒維持系統，該系統可能成為未來治療的一個有希望的目標。

研究的其他作者包括 Angela M. Hinchie、Agustin A. Gil Silva 博士、Elizabeth Rush、Cindy Sander、Brittani KN Seynnaeve（醫學博士、理學碩士）、John M. Kirkwood 醫學博士、皮特大學、匹茲堡大學醫學中心或兩者； Holly C. Bell 博士和 Olena M. Vaske 博士，均來自加州大學聖克魯斯大學，約翰霍普金斯大學和約翰·霍普金斯大學的約翰·霍普金斯大學； Carol Greider 博士。

該研究得到了美國國立衛生研究院 R35CA209974 和 R01HL135062 撥款的支持。