每時每刻，骨髓都會產生數以百萬計的新鮮血液和免疫細胞。這種持續的再生取決於造血幹細胞 (HSC)、支持基質細胞和免疫信號網絡之間的精心平衡關係。
隨著時間的流逝，這種平衡變得越來越弱。衰老、慢性炎症或體細胞突變會破壞這些細胞群之間的通訊，減少正常的干細胞更新，並使轉化的間充質乾細胞在不被注意的情況下擴增。這一過程導致不確定潛能克隆造血 (CHIP)，這種情況發生在約 10% 至 20% 的 60 歲以上成年人和約 30% 的 80 歲以上人群中。
雖然患有 CHIP 的人通常沒有任何症狀，但這種情況會使患血癌的風險增加十倍，並使患心血管疾病和過早死亡的可能性增加一倍。骨髓增生異常綜合徵 (MDS) 是一種涉及克隆癌症幹細胞的相關疾病，會導致血細胞生成無效和進行性骨髓衰竭。每 10 萬名 70 歲以上成年人中，就有多達 20 人患有這種疾病，其中約 30% 的病例發展為急性髓系白血病 (AML)，這是一種侵襲性且往往致命的癌症。
儘管這些疾病很嚴重，但骨髓微環境對其發育的貢獻仍不清楚。
繪製骨髓微環境的微妙變化
為了更好地了解突變 HSC 克隆如何獲得優勢，由 EMBL 和巴塞爾大學的 Judith Zug 以及 UMC Mainz 的 Burhani Goizguiz 領導的國際研究小組對人類骨髓進行了大規模的分子和空間分析。這些樣本來自 BoHemE 與德累斯頓國家腫瘤疾病中心 (NCT) 的 Uwe Platzbecker 合作進行的隊列研究。
利用單細胞 RNA 測序、活檢成像、蛋白質組學和聯合移植模型，研究人員繪製了健康捐獻者（包括 CHIP 捐獻者）和 MDS 患者骨髓微環境的詳細圖譜。他們的分析揭示了一種意想不到的細胞轉變，這種轉變早在臨床症狀出現之前就開始了。研究小組發現，炎症基質細胞群逐漸取代了支持幹細胞功能的常見間充質基質細胞（MSC）。
聯合主要作者、EMBL 小組負責人、巴塞爾大學教授 Zug 表示：“我很驚訝地發現 CHIP 患者的骨髓微環境發生瞭如此明顯的重塑，儘管潛在的因果關係仍不清楚。”
與健康的基質細胞相比，這些炎症幹細胞 (iMSC) 產生大量干擾素誘導的細胞因子和趨化因子。這些分子吸引並激活干擾素反應性 T 細胞，從而加劇炎症活動。這會產生一個前饋循環，維持慢性炎症，擾亂正常造血，並導致骨髓中的血管變化。
確定導致骨髓炎症的原因
有趣的是，研究人員並沒有發現MDS中轉化的造血細胞直接引發這種炎症反應的跡象。他們能夠使用 SpliceUp 將轉化細胞與非轉化細胞分開，SpliceUp 是由共同主要作者、EMBL 畢業生 Maxim Kholmatov 與卡羅林斯卡學院的 Pedro Moura 和 Eva Hellström Lindberg 合作開發的一種計算方法。 SpliceUp 通過檢測異常的 RNA 剪接模式來識別單細胞數據集中的突變細胞。在MDS中，微環境內的炎症網絡佔據主導地位並取代了骨髓的大部分正常再生結構。
“另一個驚人的觀察結果是，MDS 幹細胞無法刺激基質細胞產生 CXCL12，這是促使血細胞在骨髓中定居的重要信號，”共同主要作者、EMBL 博士後研究員 Karen Brummel 說。 “這種失敗可能有助於解釋為什麼骨髓停止正常工作。”
“令人非常驚訝的是，我們沒有將突變細胞歸因於直接的炎症效應，”共同主要作者、EMBL 畢業生馬克西姆·霍爾馬托夫 (Maxim Kholmatov) 說。 “然而，從 T 細胞和基質室變化的角度來看，它們強調了骨髓微環境在塑造疾病進展中的重要性。”
炎症是血液疾病的早期驅動因素
這些發現表明炎症在疾病的早期階段起著核心作用，並強調骨髓微環境（也稱為骨髓生態位）是關鍵的治療焦點。通過將注意力集中在支持突變乾細胞的生態系統上，而不是僅僅關注突變細胞，該研究為早期治療和預防提供了新的機會。
抗炎藥物或調節干擾素信號傳導的治療可能有助於保護患有 CHIP 的老年人的骨髓功能。將靶向療法與作用於微環境的療法相結合可以減緩或阻止從 CHIP 向 MDS 或 AML 的轉變。 iMSC 和病毒反應性 T 細胞的特定分子特徵可以作為高危人群的早期生物標誌物。
“我們的研究結果表明，骨髓微環境積極塑造惡性發展的早期階段，”美因茨大學血液學系首席研究員、共同主要作者 Goisjuez 說。 “由於分子分析的進步使我們能夠在白血病出現臨床表現前數年檢測到白血病前期，因此了解基質細胞和免疫細胞如何相互作用為預防性治療提供了基礎，以在白血病發生之前阻止疾病進展。”
炎症及其對年齡相關疾病的更廣泛影響
除了血液疾病之外，這些發現還有助於更廣泛地了解“炎症”，即慢性、低水平的炎症，它是許多與年齡相關的疾病的基礎，包括癌症、心血管和代謝疾病。骨髓以前被認為只是血液生產的場所，現在似乎受到全身炎症老化的影響並負責。通過展示免疫細胞和基質細胞之間的相互作用如何驅動這些變化，該研究為探索其他骨髓惡性腫瘤和晚期白血病中的炎症重塑提供了一個模型。
“隨著時間的推移研究這些過程非常重要；我們目前的結果基於橫截面數據，”扎格說。 “這對於替代惡性細胞但保持骨髓生態位完整的治療具有重要意義，例如血液幹細胞移植。我們現在正在研究生態位保留疾病‘記憶’的程度，這可能會影響它對新的健康幹細胞的反應。”
這項工作與一項檢查 MDS 骨髓微環境的補充研究一起出現，該研究也發表在 自然通訊 該項目由鹿特丹伊拉斯謨 MC 癌症研究所的 Mark Raijmakers 領導。這兩項研究共同提供了骨髓疾病早期階段炎症重塑的更完整視圖。
這項研究的合作者來自美因茨大學、巴塞爾大學、德累斯頓大學醫院、瑞典卡羅林斯卡醫學院、美國傑克遜實驗室、法國索邦大學以及 DKTK 合作機構，包括 DKFZ 和 NCT Dresden。資金來自 DKTK-CHOICE 計劃、ERC EpiNicheAML 向 Judith Zaugg 提供的贈款，以及由 MCSA、EMBO、瑞士國家基金會和 José Carreras Leukämie-Stiftung 資助的 ITN ENHPATHY。
