弗里德賴希共濟失調 (FA) 是一種罕見但非常嚴重的遺傳性疾病。症狀通常出現在兒童期或青春期早期，通常在 5 歲至 15 歲之間，許多受影響的個體只能活到 30 歲或 40 歲。目前還沒有廣泛批准的治療方法來減緩或改變疾病本身，並且可用的治療方法可能並不適合所有人。來自麻省布里格姆總醫院和布羅德研究所的科學家正在探索新的治療方法，並確定了一種可能為未來治療策略指明方向的基因修飾。他們的結果出現在 自然。
為了研究 FA 發生的原因以及如何治療它，研究人員依靠小型但強大的模型生物體。這種疾病是由 frataxin 的丟失引起的，frataxin 是一種產生鐵硫基團所需的線粒體蛋白，幫助細胞執行基本的能量相關任務。 Mutha 實驗室之前的研究表明，將人類細胞、蠕蟲和小鼠暴露在低氧（缺氧）環境中可以部分抵消缺失的 frataxin 的影響。
“在這篇論文中，我們沒有試圖通過缺氧來減緩或推遲疾病的治療，而是簡單地將其用作誘餌。我們用它作為發現基因抑制因子的實驗室工具，”主要作者和共同作者約書亞·梅塞爾（Joshua Meisel）說，他是麻省總醫院（MGH）的前博士後研究員，該醫院隸屬於布里格姆總醫院。 “這令人興奮的原因是我們發現的抑製劑 FDX2 現在是一種可以用更多傳統藥物靶向的蛋白質，”現為布蘭迪斯大學助理教授的 Maisel 補充道。
使用蠕蟲模型揭示隱藏的遺傳相互作用
該團隊包括諾貝爾獎獲得者加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），研究了一種名為“蛔蟲”的小型蛔蟲。 線蟲 了解細胞如何在沒有 frataxin 的情況下發揮作用。他們設計了完全缺乏這種蛋白質的蠕蟲，並通過在低氧環境中培養牠們來保持它們的活力。這使得研究人員能夠逐一測試基因變化，並尋找即使在氧氣水平增加時也能生存的稀有蠕蟲（對於沒有弗拉塔辛的蠕蟲來說，這種情況通常是致命的）。
通過對在高氧水平下存活下來的線蟲的基因組進行測序，研究人員發現了兩個線粒體基因的突變：FDX2 和 NFS1。然後，他們通過先進的基因工程、生化實驗以及小鼠和人類細胞的後續研究驗證了這些發現，以評估在更複雜的生物體中是否可能發生相同的補償。
對細胞如何補償 frataxin 損失的新認識
結果表明，FDX2 和 NFS1 的某些突變使細胞能夠通過恢復形成鐵硫簇的能力來克服 frataxin 的缺失。這些基團對於產生細胞能量和支持許多代謝功能至關重要。研究小組還發現，過量的 FDX2 會干擾這一過程，而通過突變或刪除基因的一個副本來減少 FDX2，有助於恢復簇的產生並改善細胞健康。
“frataxin 和 FDX2 之間的平衡是關鍵，”麻省總醫院分子生物學系和基因組醫學中心的資深作者兼合著者 Vamsi Mutha 說。 “當你出生時 frataxin 很少時，降低 FDX2 會有所幫助。因此，這是一種微妙的平衡行為，以確保適當的生化平衡，”Mutha 解釋道，他也是該研究所的成員，也是 Broad 代謝項目的聯合主任。
治療潛力和剩餘問題
降低該疾病小鼠模型中的 FDX2 水平可顯著改善神經系統症狀，表明這種方法可以為未來的治療奠定基礎。總體而言，結果表明，仔細調整與 frataxin 基因相互作用的蛋白質可能有助於抵消 frataxin 損失造成的損害。
儘管這些發現令人鼓舞，但研究人員警告說，frataxin 和 FDX2 之間的理想平衡可能因組織和條件而異。需要更多的研究來了解人類如何控制這種平衡。在考慮任何潛在的人體試驗之前，未來還需要進行臨床前研究來確定修改 FDX2 水平是否安全有效。
研究團隊、專利和資金
除了 Meisel、Mootha 和 Ruvkun 之外，作者還包括 Pallavi r.喬西、艾米·N·斯皮爾布林、王宏、桑德拉·M·威爾納、普雷斯利·B·韋森塔爾、瑪麗亞·米蘭達、傑森·J·麥考伊和大衛·B·巴蘭多。
Mutha 被列為 MGH 申請的專利的發明人，其中包括缺氧的治療用途。 Meisel、Ruvkun 和 Mootha 是 MGH 提交的一項與本文中描述的技術相關的專利的發明人； Meisel、Ruvkun 和 Mootha 擁有 Falcon Bio（一家開發該技術的公司）的股份，並從該公司獲得報酬。 Mootha 還擔任 5am Ventures 的付費顧問。
這項研究得到了 Frederick Ataxia 研究聯盟、美國國立衛生研究院 (R00GM140217、R01NS124679、R01AG016636 和 R01GM096100) 和 Robert A. Welsh (A-1647) 的支持。梅塞爾獲得了簡·科芬·柴爾茲醫學研究紀念基金的支持。 Miranda 獲得了 Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887) 的支持。穆塔是霍華德休斯醫學研究所的一名研究員。
