科學家發現一種可以逆轉大腦衰老的“主調節器”

研究結果表明，單一的免疫相關蛋白可能會影響與大腦隨時間惡化相關的幾個過程。

關閉 OTULIN 可阻止有毒 tau 蛋白的產生

在雜誌上發表的一項研究中 基因組精神病學研究小組發現，滅活 OTULIN 會完全停止 tau 蛋白的產生，並從神經元中去除現有的 tau 蛋白。他們通過使用專門設計的小分子或通過去除負責製造 otolin 的基因來實現這一目標。

該實驗是在兩種類型的人類細胞上進行的。其中一組來自一名死於遲發性阿爾茨海默病的患者。另一個來自常用的人類神經母細胞瘤細胞系，該細胞係作為神經科學研究的標準模型。

治療阿爾茨海默病的新可能性

新墨西哥大學醫學院分子遺傳學和微生物學系教授 Kiran Bhaskar 實驗室的高級科學家 Karthikeyan Tangavelu 表示，這一發現可能為治療阿爾茨海默病和其他神經退行性疾​​病開闢新途徑。

“病理性 tau 蛋白是大腦衰老和神經退行性疾​​病的關鍵因素，”坦加菲洛說。 “如果你通過靶向神經元中的 otolin 來關閉 tau 合成，就可以恢復健康的大腦並防止大腦衰老。”

從細胞清潔到 tau 蛋白控制

編碼 OTULIN（“具有線性結合特異性的 OTU 去泛素酶”的縮寫）的基因提供了製造參與控制炎症和自噬的蛋白質的指令。自噬是細胞用來清除受損蛋白質和其他廢物的過程。

研究人員最初研究 otolin 在細胞清潔中的作用，後來發現它對 tau 蛋白的產生具有意想不到的作用。坦加菲洛將這一發現描述為“突破性的發現，將有助於解決各種神經系統疾病和大腦衰老的複雜難題”。

為什麼 tau 蛋白在神經退行性疾​​病中很重要

正常情況下，tau 蛋白有助於穩定微管，從而賦予神經元結構。當 tau 蛋白髮生磷酸化時就會出現問題，磷酸化是一種化學修飾，會導致神經元內形成纏結團。這些神經原纖維纏結是阿爾茨海默病和 20 多種其他神經退行性疾​​病（統稱為 tau 病）的標誌。

由於針對 β 澱粉樣蛋白斑塊的治療顯示出有限的臨床益處，因此研究人員越來越多地將注意力轉向 tau 蛋白。 Bhaskar 的實驗室已經開發出（併計劃在患者身上進行測試）一種旨在防止有毒 tau 蛋白積聚的疫苗。

神經元在沒有 tau 蛋白的情況下也能存活

該研究還揭示了另一個意想不到的結果。當 OTULIN 失活並且 tau 蛋白消失時，神經元沒有表現出損傷或應激的跡象。

“神經元沒有 tau 蛋白也能生存，”坦加菲洛說。 “即使去除了 tau 蛋白，它們看起來也很健康。”

探索 Otulin 跨腦細胞類型

坦加菲洛強調，神經元只是大腦中發現的多種細胞類型之一。其他包括星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和內皮細胞。

“我們發現了 otolin 在神經元中的功能，”他說。 “我們不知道 OTULIN 在大腦其他細胞類型中如何發揮作用。如果小膠質細胞中沒有 OTULIN，可能會引起自身炎症。我們正在不同類型的腦細胞中測試 OTULIN，以縮小 OTULIN 作為各種腦細胞疾病治療靶點的範圍。”

大腦衰老的潛在關鍵調節因子

抑制 OTULIN 不僅僅導致 tau 蛋白清除。研究人員發現，它還會破壞信使 RNA (mRNA) 信號傳導並改變許多基因的活性。

Tangafilo 說：“我們相信 otolin 是大腦衰老的主要調節因子，因為這種蛋白質調節 RNA 代謝。” “去除 OTULIN 基因會改變數十個基因，特別是在炎症途徑中。”

為了進行這項研究，該團隊使用了 CRISPR（成簇規則間隔短回文重複序列）技術、基因編輯、多能幹細胞誘導、大規模 RNA 測序和計算藥物設計來創建阻斷 OTULIN 產生的小分子。

這對未來的大腦衰老研究意味著什麼

坦加菲洛認為，正常衰老和神經退行性疾​​病涉及大腦中蛋白質合成和蛋白質分解之間的不平衡。

“奧託林可能是造成蛋白質合成和降解之間不平衡的關鍵調節劑，並可能導致大腦衰老，”他說。

研究人員表示，這些發現為幾條新的研究方向打開了大門。

“我們正在開發一個項目來研究 otolin 在大腦衰老中的作用。這是一個很好的機會，可以開發多個項目來進行進一步研究，以逆轉大腦衰老並擁有健康的大腦。”