人工智慧揭示了導致阿茲海默症的隱藏遺傳控制中心

為了實現這一目標，研究人員創建了一個名為 SIGNET 的機器學習平台。與僅檢測似乎一起移動的基因的傳統工具不同，SIGNET 旨在揭示真正的因果關係。利用這種方法，研究小組確定了可能導致記憶喪失和腦組織逐漸崩潰的重要生物途徑。

結果發表於 阿茲海默症和癡呆症：阿茲海默症協會雜誌。該研究還強調了新發現的基因，這些基因可能成為未來治療的有希望的目標。部分資金支持來自國家老化研究所和國家癌症研究所。

為什麼了解阿茲海默症的基因控制很重要

阿茲海默症是導致癡呆症的主要原因，預計到 2060 年將影響約 1,400 萬美國人。儘管科學家已經將多種基因與該疾病聯繫起來，包括 APOE 和 APP，但他們仍然不完全了解這些基因如何干擾正常的大腦功能。

「不同類型的腦細胞在阿茲海默症中發揮不同的作用，但它們在分子層面上如何相互作用仍不清楚，」合著者、流行病學和生物統計學教授張敏說。 “我們的工作提供了阿茲海默症患者大腦中細胞類型特異性的基因調控圖譜，將領域從觀察關聯轉向積極揭示驅動疾病發展的因果機制。”

SIGNET 如何揭示基因之間的因果關係

為了建立這些詳細的地圖，團隊分析了 272 名參與長期老化研究（稱為「宗教秩序研究」和「快速記憶與老化計畫」）的參與者捐贈的大腦樣本中的單細胞分子數據。 SIGNET 被設計為高效能、可擴展的運算系統，結合了單細胞 RNA 定序和全基因組定序資料。這種整合使研究人員能夠發現整個基因組中基因之間的因果關係。

利用這種方法，他們為六種主要類型的腦細胞建構了因果基因調控網絡。這使得能夠識別可能指導其他基因活性的基因，這是傳統的基於關聯的方法無法可靠實現的。

「大多數基因圖譜工具可以顯示哪些基因一起移動，但它們無法找出哪些基因實際上驅動了這些變化，」合著者、流行病學和生物統計學教授張大寶說。 「有些方法還會做出不切實際的假設，例如忽略基因之間的反饋循環。我們的方法利用DNA編碼的資訊來識別大腦中基因之間的真正因果關係。”

興奮性神經元的關鍵基因重新佈線

研究人員發現，最顯著的遺傳擾動發生在興奮性神經元（發送激活信號的神經元）中，近 6,000 種因果相互作用揭示了隨著阿茲海默症的進展，廣泛的基因重新佈線。

研究小組還發現了數百個“中心基因”，它們充當中央調節器，影響許多其他基因，並可能在大腦的有害變化中發揮重要作用。這些中心基因可能成為早期診斷和未來治療的有價值的標靶。該研究還揭示了 APP 等已知基因的新調節作用，該基因已被證明可以強烈控制抑制性神經元中的其他基因。

為了支持他們的結論，研究人員使用一組獨立的人腦樣本驗證了他們的發現。這項額外的確認增加了人們的信心，即觀察到的遺傳關係反映了與阿茲海默症相關的真實生物學機制。

除了阿茲海默症之外，SIGNET 還可以應用於其他複雜疾病的研究，包括癌症、自體免疫疾病和心理健康狀況。