科學家將腦細胞變成阿茲海默症斑塊清潔劑

科學家現在正在探索減少治療頻率並且可能更有效的方法。聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發明了一種實驗性細胞免疫療法，只需注射一次即可。在小鼠中，在斑塊開始形成之前進行治療可以防止澱粉樣蛋白斑塊的形成。當對已經有斑塊的小鼠進行治療時，大腦中澱粉樣蛋白的數量減少了大約一半。

結果於3月5日公佈 科學。

將星狀細胞轉化為斑塊清除細胞

新策略的靈感來自於癌症治療中使用的 CAR-T 細胞療法。在這些治療中，免疫 T 細胞經過基因改造來識別和攻擊癌細胞。在這種治療阿茲海默症的方法中，科學家們改造了一種不同類型的細胞。他們為星狀細胞（一種常見的腦細胞）配備了 CAR 歸巢裝置，使細胞能夠鎖定特定目標並摧毀它們。

這些經過改造的 CAR 星形膠質細胞在大腦中充當強大的清潔細胞。他們的設計使他們能夠識別並去除導致認知能力下降的有害蛋白質。

该研究的资深作者 Marco Colonna 医学博士和 Robert Rock Beliveau 医学博士（瓦肖医学中心的病理学教授）表示：“这项研究代表了首次成功地尝试改造星形胶质细胞，以特异性靶向并去除阿尔茨海默病小鼠大脑中的 β-淀粉样蛋白斑块。” “虽然还需要做更多的工作来完善该方法并解决潜在的副作用，但这些发现为将 CAR星狀細胞開發為神經退化性疾病甚至腦腫瘤的免疫療法提供了令人興奮的新機會。

澱粉樣蛋白斑如何損害大腦

當一種稱為β澱粉樣蛋白的黏性蛋白在大腦中積聚並形成斑塊時，阿茲海默症就開始了。這些沉積物引發一系列有害變化，最終導致大腦萎縮和認知功能下降。

通常，大腦中被稱為小膠質細胞的免疫細胞有助於清除細胞廢物。然而，在阿茲海默症等神經退化性疾病期間，這些細胞可能會變得疲憊不堪，並失去保持大腦免受有害物質侵害的能力。

重新編程腦細胞以去除澱粉樣蛋白

為了減輕小膠質細胞的負擔，第一作者陳雲博士（當時是在 Colonna 和 David M. Holtzman 博士（瓦肖醫學院 Barbara Burton 和 Robin M. Morris III 神經科學傑出教授）實驗室工作的研究生，專注於星形膠質細胞。星形膠質細胞是大腦中最豐富的細胞，通常有助於維持神經元的健康環境。

陳將星狀細胞重新設計成專門的澱粉樣蛋白清除細胞。他使用注射到小鼠體內的無害病毒，將產生嵌合抗原受體（CAR）的基因引入星狀細胞。一旦在星狀細胞表面表達，CAR 就允許細胞捕獲併吞噬澱粉樣β蛋白。憑藉這種額外的能力，星狀細胞專注於清除有形成β-澱粉樣斑塊風險的小鼠體內的β-澱粉樣斑塊。星狀細胞通常有助於維持大腦的秩序。

在易患阿茲海默症的小鼠中測試治療方法

攜帶與阿茲海默症風險增加相關的基因突變的小鼠在大約六個月大時開始在大腦中形成β-澱粉樣蛋白斑塊。陳現在是霍爾茲曼實驗室的博士後研究員，他在兩組小鼠身上測試了這種治療方法。一組在斑塊出現之前接受攜帶 CAR 基因的病毒，而第二組在大腦已經充滿斑塊後接受治療。研究人員隨後等待了三個月來評估結果。

在年輕小鼠中，CAR-A 星狀細胞阻止星狀細胞形成斑塊。大約六個月大時，未經治療的小鼠大腦中充滿了澱粉樣蛋白斑塊，而接受治療的小鼠則沒有可檢測到的斑塊。

在治療開始時大腦中充滿斑塊的老年小鼠中，與接受不含 CAR 基因的病毒的小鼠相比，治療將澱粉樣蛋白斑塊的水平降低了約 50%。

可能透過單次注射進行治療

研究人員在華盛頓大學技術管理辦公室的協助下申請了與 CAR 星狀細胞工程方法相關的專利。

「與抗體藥物療法一致，新的 CAR 星狀細胞免疫療法在疾病早期階段給予最有效，」該論文的合著者 Holtzman 說。 “但不同之處在於，單次注射成功減少了小鼠體內有害腦蛋白的含量，這也可能對臨床護理產生影響。”

阿茲海默症和腦腫瘤的未來潛力

研究團隊計劃繼續改進CAR星形膠質細胞療法。未來的工作將集中在提高細胞靶向有害蛋白質的精確度，同時確保正常的腦細胞活動不會被破壞。

研究人員也相信這項技術可以用於治療其他疾病。透過修改 CAR 以識別腦腫瘤上的標記，星狀細胞可以從清除碎片轉向直接破壞癌細胞。這項策略最終可能會帶來針對腦腫瘤和其他影響中樞神經系統疾病的新療法。