科學家發現了加劇阿茲海默症大腦發炎的隱藏開關

現在，史克里普斯研究中心的研究人員已經確定了在這過程中發揮關鍵作用的分子機制。研究團隊利用阿茲海默症的人類腦細胞和其他實驗模型，發現了一種化學變化，將大腦的免疫反應推至過度水平。結果發表於 化學細胞生物學它為未來阿茲海默症的治療指明了一個有希望的新目標。

與大腦發炎有關的關鍵蛋白質

這項研究的重點是一種名為 STING 的蛋白質，它通常是人體針對威脅的早期預警系統的一部分。研究人員發現，在阿茲海默症中，STING 經歷了一種稱為 S-亞硝基化（或 SNO，涉及硫、氧和氮的反應）的化學修飾。這種變化似乎使蛋白質過度活躍，從而增加有害的發炎。

當科學家在阿茲海默症小鼠模型中阻斷這種特定的化學修飾時，神經發炎水平下降。

「這是阿茲海默症的一個重要的新治療靶點，」首席研究員斯圖爾特·利普頓醫學博士說，他是斯克里普斯研究中心 Step Family 基金會的主席，也是一名臨床神經學家。 「令人興奮的是，在小鼠體內阻斷這種開關可以減少發炎並保護阿茲海默症中丟失的相同腦細胞連接，特別是因為我們發現在人類阿茲海默症大腦樣本和人類幹細胞衍生模型中激活了相同的通路。”

發現有害化學過程

30 多年前，Lipton 發現了稱為 S-亞硝基化的生物過程。在這個反應過程中，與一氧化氮（NO）結合的分子與蛋白質內的胺基酸半胱氨酸結合，產生科學家所說的「SNO」並改變蛋白質的行為。

利普頓實驗室先前的研究表明，這個過程可能是由衰老、發炎和環境暴露（包括空氣污染和野火煙霧）等因素引發的。當大量蛋白質受到影響時，所產生的缺陷（被稱為“SNO-STORM”）可能會幹擾正常的細胞功能。

研究人員將這種現象與多種疾病聯繫起來，包括癌症、帕金森氏症和阿茲海默症。

找出阿茲海默症的關鍵

在這項新研究中，Lipton 的團隊將重點放在 STING 上，因為先前的研究已經將其與阿茲海默症的發炎聯繫起來。

該小組由博士後研究員 Lauren Carnevale 領導，與斯克里普斯研究教授 John Yates III 合作，John Yates III 是質譜領域的領先專家，也是 John Layton Young 主席的持有者。他們共同確定了 STING 上 S-亞硝基化發生的確切位置。

他們的研究表明，該反應針對的是一種名為半胱氨酸 148 的蛋白質的特定成分。一旦該位點被亞硝基化，STING 就會開始組裝成更大的複合物，從而激活發炎反應。

研究人員在阿茲海默症患者死後腦組織中發現了高水平的這種稱為 SNO-STING 的變異。在實驗室培養並暴露於與阿茲海默症相關的蛋白質的人腦免疫細胞以及該疾病的小鼠模型中也發現其水平升高。

發炎的自我延續循環

研究團隊還發現，通常與阿茲海默症相關的蛋白質團塊，包括β澱粉樣蛋白和α-突觸核蛋白，可以觸發STING中的S-亞硝基化。

這項發現表明炎症可能陷入循環。蛋白質聚集體以及老化和環境因素可能會引發炎症，從而產生一氧化氮。然後，一氧化氮可以促進 STING 的 S-亞硝基化，導致進一步的發炎並進一步放大該過程。

為了測試中斷這個循環是否有幫助，研究人員設計了缺乏半胱氨酸 148 的 STING 版本，因此無法進行 S-亞硝基化。

當這種修飾蛋白被引入阿茲海默症小鼠模型時，大腦中的免疫細胞顯示出低得多的發炎程度。同樣重要的是，連接神經元的突觸受到保護，免於退化。維持這些關聯與預防失智症中發生的認知能力下降密切相關。

潛在的新治療策略

「這個目標特別有希望的是，我們可以在不關閉正常免疫反應的情況下平息 STING 的病理性過度活躍，」Lipton 說。 「你仍然需要 STING 來保護自己免受感染，當我們針對半胱氨酸 148 時，我們並沒有阻斷整個分子；我們只是防止 STING 變得過度活躍。”

研究團隊目前正在開發旨在阻斷半胱氨酸148的小分子，並計劃在未來的臨床前研究中進行評估。

除了 Lipton、Carnevale 和 Yates 之外，該研究的作者“神經發炎途徑的氧化還原調節會導致阿茲海默症腦損傷”，還有來自斯克里普斯的 Pio Banerjee、Xu Zhang、Jazmine Navarro、Charlene K. Rasbour、Parth Patel、Tomohiro Nakamura、Emily Sharer、Henry Scott、Nhibour、Joohiro Nakamura、Emily Sharer、Henry Scott Khied、Joohiro Nakamura、Emily Sharer、Henry Scott Khied、Joohiro Nakamura、Emily Sharer、Henry Scott Khied、Joohiro Nakamura、Emily Sharer、Henry Scott Khied、Joohiro Nakamura、Emily Sharer、Henry Scott Khied、Joohiro Nakam。研究。

這項工作得到了美國國立衛生研究院（R35 AG071734、U01 AG088679、RF1 AG057409、R01 AG078756、R01 AG056259、R01 DA048882、DP16041720 和 R70720 和 R701641720 和 R704720701742072070720707207072）。國防/美國陸軍部。 （AR230101）。