這種 DNA 修復基因已經失控並暴露了癌症的脆弱性

但新的研究表明，DNA 修復蛋白過多也可能是一個問題。

賓州州立大學醫學院的研究人員發現，EXO1 基因的過度活性會損害 DNA，而不是保護它。 EXO1 的過度表現不會修復遺傳物質，而是會破壞 DNA 並破壞基因組的穩定性，這是癌症的關鍵特徵。

結果發表於 自然通訊研究表明，EXO1 在 20% 至 30% 的乳腺癌和卵巢癌以及發生在肝臟、膽囊和膽管中的黑色素瘤、睪丸癌、子宮頸癌和肝膽癌中過度表達。

研究團隊還發現，EXO1 水平異常高的癌細胞的行為類似於攜帶 BRCA 突變的細胞，已知這種突變會增加遺傳性乳癌和卵巢癌的風險。重要的是，即使沒有 BRCA 突變，這些類似 BRCA 的行為也會發生。

EXO1可能有助於識別患者進行標靶治療

研究人員發現，EXO1 水平高的腫瘤對治療的反應與 BRCA 突變癌症非常相似。

分子與精準醫學教授、該研究的資深作者 Jorge-Lucien Moldovan 表示：「EXO1 不能預測癌症風險，但它可以作為一種生物標誌物，幫助預測哪些患者更有可能對某些化療治療產生反應，從而實現更加個性化的治療。」 “用於治療具有 BRCA 突變的腫瘤且副作用將這些腫瘤應用的相同藥物可用於治療不具有 BRCA 的突變。

為了研究 EXO1 的作用，研究人員分析了來自國家癌症研究所癌症基因組計劃癌症基因組圖譜的腫瘤數據。他們發現了幾種類型的癌症（包括乳腺癌、皮膚癌、肝癌和子宮頸癌）中 EXO1 過度產生的證據，這與先前的研究一致。高 EXO1 水平與癌性乳癌（一種侵襲性疾病）尤其相關。

過量的 EXO1 如何損害 DNA

然後，研究小組使用市售的人類癌細胞進行了實驗室實驗。

研究人員人為地增加了細胞中 EXO1 的產量，以確定過量的蛋白質如何影響 DNA。他們還創建了 EXO1 的禁用版本，它可以產生這種蛋白質，但缺乏正常的生化活性。這使他們能夠確認任何觀察到的 DNA 損傷都是由於蛋白質的活性而不僅僅是其存在造成的。

正常情況下，EXO1就像一把分子剪刀，幫助修剪和修復受損的DNA。然而，當 EXO1 過多時，這些剪刀就會開始切割本應保持完整的 DNA 結構。

研究人員發現，過量的 EXO1 透過兩種主要機制破壞新形成的 DNA 的穩定性，即擴大單股 DNA 間隙和破壞反向複製叉。摩爾多瓦解釋說，這兩個過程都會侵蝕 DNA 並導致遺傳物質的局部流失。

該研究的主要作者、今年從賓州州立大學醫學院獲得生物醫學科學博士學位的 Alexandra Nusawardhana 說：“無論途徑如何，EXO1 的過度表達都會導致 DNA 中毒性損傷的產生和積累，例如雙鏈斷裂，我們認為這最終使腫瘤對化療更加敏感並增加細胞死亡。”

為什麼 EXO1 會模仿 BRCA 突變？

BRCA 基因通常會產生蛋白質，幫助在繁殖過程中保護脆弱的 DNA 結構。當 BRCA 基因突變時，細胞會失去部分這種保護功能，這可能會導致癌症的發展。

然而，在目前的研究中，研究人員發現，即使BRCA基因功能正常且不攜帶任何突變，過度的EXO1活性仍能克服這些保護機制。

研究團隊還發現，EXO1 與另一種名為 MRE11 的蛋白質協同作用，可以擴大 DNA 間隙並在 DNA 中產生危險的斷裂。

Moldovan 說：“從機制上講，這種過度表達的作用與 BRCA 突變癌細胞中 BRCA 通路缺失的作用完全相同。”

他指出 EXO1 的過度表現與 BRCA 突變有一個重要的差異。它不具有遺傳性，研究人員尚不清楚它是否直接導致癌症。

對癌症治療的潛在影響

由於過度表現 EXO1 的腫瘤的行為與 BRCA 突變腫瘤非常相似，因此研究人員調查了它們是否也會對治療產生類似的反應。

他們測試了奧拉帕尼，這是一種常用於治療 BRCA 突變癌症的藥物，其目標是細胞 DNA 修復途徑。 EXO1 含量高的腫瘤對治療高度敏感，其反應方式與 BRCA 突變癌症類似。

結果表明，腫瘤過度表達 EXO1 的患者可以從相同的修復標靶治療中受益，即使他們不攜帶 BRCA 突變。

研究人員還發現，過度表達 EXO1 的腫瘤對順鉑（一種廣泛使用的化療藥物）有反應。他們的發現提出了一種可能性，即較低劑量的順鉑可能會導致類似的腫瘤縮小，但副作用卻更少。

Moldovan 表示，由於 EXO1 過度表現在比 BRCA 突變更廣泛的腫瘤中出現，因此它可能成為指導治療決策的有價值的生物標記。

摩爾多瓦說：“我們不應該根據癌症來源的組織來治療癌症，而應該根據腫瘤中存在的基因突變情況來治療癌症。” “這將帶來高效的治療。這是癌症治療的未來。”

研究小組計劃繼續研究 EXO1，長期目標是進行臨床試驗，納入腫瘤過度表達該基因的患者。

賓州州立大學醫學院分子與精準醫學助理教授克勞迪婭·尼古拉（Claudia Nicolai）也對這項研究做出了貢獻。

這項工作得到了美國國立衛生研究院和四鑽組織的資助。