南加州大學的科學家發現了阿茲海默症的隱藏原因以及阻止疾病的潛在方法

南加州大學研究小組在研究攜帶 APOE4 基因（已知最強的阿茲海默症遺傳風險因素）的人時，將高 cPLA2 活性與罹患阿茲海默症的風險聯繫起來。儘管許多 APOE4 攜帶者從未患上阿茲海默症，但研究人員發現，cPLA2 活性較高的人更有可能患上這種疾病。

由於 cPLA2 也支持健康的大腦功能，因此科學家需要找到一種方法來減少其有害活動而不完全停止這種酵素。另一個挑戰是識別足夠小的化合物以穿過血腦屏障，以便它們能夠有效地到達大腦。

「在這項研究中，我們確定了選擇性作用於 cPLA2 的化合物，對對正常細胞功能很重要的相關 PLA2 酶影響最小，」南加州大學凱克醫學院個性化腦健康中心主任、主要作者 Hussein Yassin 說。 “在細胞和動物模型中，cPLA2 活性在低濃度下降低，表明這些化合物在與大腦相關的系統中有效。”

篩選數十億個分子以尋找阿茲海默症候選藥物

為了尋找潛在的治療方法，研究人員使用大規模計算篩選方法來評估數十億個潛在分子。該團隊優先考慮了預期選擇性靶向 cPLA2、進入大腦並在生物學相關條件下保持活性的化合物。該篩選方法由南加州大學多恩西夫文學、藝術與科學學院和南加州大學邁克爾遜融合生物科學中心的 Vsevolod“Seva”Katritch 開發。

在縮小候選名單後，南加州大學阿爾弗雷德·E·曼藥學和藥物科學學院的藥理學家 Stan Lowe）領導了準備這些化合物的工作，用於在動物模型中進行測試，並測量它們到達大腦的效率。

一種 cPLA2 抑制劑在減少暴露於與阿茲海默症相關的壓力條件下的人類腦細胞中有害的 cPLA2 活化後，已成為主要候選藥物。

早期大腦和動物研究取得有希望的結果

在小鼠研究中，該化合物成功穿過血腦屏障並影響與阿茲海默症相關的神經發炎途徑。結果表明，選擇性抑制 cPLA2 可能是治療神經退化性疾病的一種有前景的策略。

「我們的目標是看看針對發炎是否可以改變阿茲海默症的風險——尤其是 APOE4 攜帶者，」Yassin 說。 “下一階段的重點不是承諾，而是精確確定修改這一途徑是否安全、可行且最終對人類疾病有意義。”

除了 Yassin、Loy 和 Katrich 之外，這項研究的共同第一作者是來自南加州大學的 Anastasia F. Sadipkov、Marlon Vincent Dureau 和 Shaoyang Wang。其他貢獻者包括 Brandon Ebright、Dante Dickman、Christelle Hugo、Bilal Ersin Karaman、Qiu Lan Ma、Antonina L. Nazarova、Arman A. Sadibekov 和 Isaac Asante。

該研究獲得了國家老化研究所的資助（U01AG094622、RF1AG076124、R01AG055770、R01AG067063、R01AG054434、R21AG056518 和 P30AG066530）（美國國防醫學研究所普通(W81XWH2110740)、阿茲海默症藥物發現公司 (GC-201711-2014197)；美國C CTSI KL2 (UL1 TR000004)；還有 Vranos、Tiny Foundations 和 Lynne Nauss 的捐款。

揭露：Yasin、Katrich 和 Lowe 是 PeBRx（一家開發 cPLA2 抑制劑的公司）的創始人。沒有其他作者報告競爭利益。