科學家剛發現大腦對抗阿茲海默症的隱藏防禦機制

研究發表在雜誌上 細胞，依靠先進的基於 CRISPR 的基因篩選技術對實驗室培養的人類神經元進行篩選。目標是繪製控制 tau 蛋白如何在腦細胞內累積的內部系統圖。當 tau 蛋白形成團塊時，它會損害並最終殺死神經細胞，導致額顳葉失智症和阿茲海默症等疾病。 Tau 蛋白是已知在神經退化性疾病中累積的最常見蛋白質，但科學家長期以來一直困惑為什麼某些神經元比其他神經元更脆弱。

CRISPR 篩選揭示了 tau 清潔系統

研究小組利用實驗室培養的人類神經元以及名為 CRISPRi 的基因沉默工具，系統地測試了影響 tau 累積的基因。他們的大規模螢幕突出顯示了一種名為 CRL5SOCS4 的蛋白質複合物。此複合物以分子標籤標記 tau 蛋白，引導其進入細胞的廢物處理系統進行分解和清除。

研究結果表明，增強這種自然清理途徑可以為神經退化性疾病新療法奠定基礎，這種疾病影響著數百萬美國人，但仍缺乏有效的治療方法。

「我們想了解為什麼有些神經元容易受到 tau 蛋白累積的影響，而有些神經元則更具彈性，」該研究的第一作者、加州大學洛杉磯分校神經科學助理教授 Avi Samilson 博士說，他在加州大學洛杉磯分校期間進行了這項研究。 「透過系統地檢查人類基因組中的幾乎每個基因，我們發現了控制神經元中 tau 水平的預測途徑和完全意想不到的途徑。”

在使用人類幹細胞神經元進行的實驗中，研究人員關閉了單一基因，以觀察每個基因如何影響有毒的 tau 蛋白聚集。在篩選中識別出的 1,000 多個基因中，CRL5SOCS4 脫穎而出。它的工作原理是將化學標籤附加到 tau 蛋白上，向細胞的回收機制發出信號以摧毀它。

當研究小組檢查阿茲海默症患者的腦組織時，他們發現，儘管 tau 蛋白積累，但 CRL5SOCS4 成分水平較高的神經元更有可能存活。

粒線體壓力和有害 tau 片段

該研究還揭示了粒線體問題與 tau 蛋白毒性之間存在意想不到的關聯。粒線體在細胞中充當能量發生器。當研究人員破壞這些產生能量的結構時，細胞開始產生重約 25 千道爾頓的特定 tau 蛋白片段。該片段與阿茲海默症患者血液和脊髓液中檢測到的生物標記 NTA-tau 非常匹配。

「這種 tau 蛋白片段似乎是在細胞暴露於氧化壓力時產生的，氧化壓力在老化和神經退化性疾病中很常見，」薩米爾森說。我們發現這種壓力會降低細胞蛋白質回收機器—蛋白酶體的效率，導致 tau 蛋白加工不當。

實驗室實驗表明，這種改變的 tau 片段改變了 tau 蛋白聚集的方式，這可能會影響疾病的發展。

治療阿茲海默症的新途徑

這些發現提供了幾個潛在的治療方向。 CRL5SOCS4 活性的增加可能有助於神經元更有效地清除 tau 蛋白。同時，在細胞壓力期間保護蛋白酶體可以減少有害 tau 片段的形成。

「這項研究特別有價值的是，我們使用了攜帶實際致病突變的人類神經元，」薩米爾森說。 “這些細胞在 tau 蛋白加工方面自然存在差異，這讓我們相信我們所發現的機制與人類疾病相關。”

CRL5SOCS4 之後，大規模遺傳篩選揭示了其他以前與 tau 調控無關的生物途徑。其中包括稱為 UFMylation 的蛋白質修飾過程和有助於在細胞內建立膜錨定的酶。

儘管結果很有希望，但研究人員警告說，在將這些發現轉化為治療方法之前，還需要做更多的工作。

該研究由雨水慈善信託基金/Tao Consortium、美國國立衛生研究院和其他來源資助。