一種小酶可能是更安全緩解疼痛的關鍵

這項工作由杜蘭大學大腦研究所所長、科學與工程學院細胞和分子生物學教授 Matthew D’Alva 與德克薩斯大學達拉斯分校的 Ted Price 共同領導。他們的研究表明，神經元可以釋放一種細胞外酶，在受傷後激活疼痛信號。結果，報告於 科學它還為腦細胞如何在學習和記憶過程中加強聯繫提供了新的線索。

與疼痛激活相關的外源酶

“這一發現改變了我們對神經元如何交流的基本理解，”達爾瓦說。 “我們發現神經元釋放的一種酶可以修改其他細胞外部的蛋白質以開啟疼痛信號——而不影響正常的運動或感覺。”

研究人員已將這種酶鑑定為脊椎動物孤獨激酶（VLK）。他們發現神經元使用 VLK 在細胞周圍的空間中進行通信，改變附近的蛋白質，從而影響信號在神經元之間傳輸的方式。

VLK 在細胞信號傳導和藥物開發中的作用

“這是磷酸化可以控制細胞在細胞外空間相互作用的首批證據之一，”達爾瓦說。 “它開闢了一種全新的思考如何影響細胞行為的方式，也許還提供了一種更簡單的方法來設計從外部起作用的藥物，而不必穿透細胞。”

研究小組發現，激活的神經元會釋放 VLK，從而增加與疼痛、學習和記憶相關的受體的活性。當研究人員從小鼠疼痛感應神經元中去除 VLK 時，動物在手術後不會感到正常的疼痛，但它們的運動和感覺能力仍然完好無損。當 VLK 水平升高時，疼痛反應加劇。

對疼痛、學習和神經可塑性的影響

“這項研究觸及了突觸可塑性如何發揮作用的核心——神經元之間的連接如何發展，”德克薩斯大學達拉斯分校行為與腦科學學院神經科學教授、高級疼痛研究中心主任普萊斯說。 “它對神經科學具有非常廣泛的影響，特別是在理解疼痛和學習如何共享相似的分子機制方面。”

Dalva 指出，這些發現表明，通過關注 VLK 等酶而不是阻斷 NMDA 受體來改變疼痛途徑是一種更安全的策略。 NMDA 受體有助於調節神經元之間的通訊，但當它們被中斷時可能會導致嚴重的副作用。

該途徑可能會簡化未來的藥物設計

研究結果還提供瞭如何在不進入細胞本身的情況下影響細胞表面蛋白質之間相互作用的第一個例子。達爾瓦說，這可以使藥物開發更容易並減少意外影響，因為治療劑將在細胞外發揮作用。

接下來的步驟包括確定這種機制是否只影響一小部分蛋白質，還是代表了一種基本上未被注意到的更廣泛的生物過程。如果它被證明廣泛傳播，它可能會重塑神經系統疾病和其他疾病的治療策略。

偉大的協作努力

這項研究是與德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心、德克薩斯大學MD安德森癌症中心、休斯頓大學、普林斯頓大學、威斯康星大學麥迪遜分校、紐約大學格羅斯曼醫學院和托馬斯杰斐遜大學的同事合作進行的。

“我們的發現只有通過這種類型的合作才有可能實現，”達爾瓦說。 “通過將杜蘭大學在突觸生物學方面的專業知識與我們合作夥伴的優勢相結合，我們能夠發現一種不僅對疼痛有影響，而且對跨物種學習和記憶有影響的機制。”

該項目得到了國家神經疾病和中風研究所、國家藥物濫用研究所和國家研究資源中心的資助，這些研究所都是國立衛生研究院的一部分。共同第一作者包括杜蘭大學 Dalva 實驗室的 Sraviya Kolluru 博士、Praveen Chander 博士和 Christina Washburn 博士。