增強大腦中的一種關鍵蛋白質可以幫助治療雷特氏症

「Rett 症候群是一種罕見的遺傳性神經發育疾病，通常在正常發育 6 至 18 個月後會導致發育退化，導致運動技能、言語和交流嚴重受損，」通訊作者、鄧肯 NRI 主任、貝勒大學傑出服務教授、霍華德休斯醫學研究所研究員 Hoda Al-Zoghbi 博士說。 「這種疾病主要影響女孩；大約萬分之一的活產嬰兒。」

MECP2突變如何破壞大腦功能

雷特氏症候群是由功能缺失突變引起的… MECP2 基因。該基因在大腦中起著至關重要的作用，因為它調節參與神經過程的許多其他基因的活動。當基因改變時，產生的MeCP2蛋白可能完全缺失或無法正常發揮作用。在某些情況下，MeCP2 的突變形式產量較少，或結合 DNA 的能力降低，而這對於其控制基因活性的作用是必需的。

小鼠模型實驗表明，雷特氏症的症狀在某些條件下可以逆轉。當健康的 MeCP2 蛋白被引入這些動物的大腦時，它們的症狀就會改善。研究人員還發現，增加突變的、部分功能性的 MeCP2 蛋白的數量可以改善小鼠的生存、運動和呼吸問題。

「這很重要，因為大約 65% 的 Rett 症候群患者俱有部分功能的 MeCP2，它要么減少了 DNA 結合，要么含量低於正常水平，」第一作者、Zoghbi 實驗室分子和人類遺傳學研究生 Harini Tirumala 說。 “透過使用小鼠模型和來自 Rett 綜合徵患者的細胞，我們的研究提供了概念證明，即增加這種疾病患者的突變 MeCP2 水平可以提供治療益處。”

了解 MECP2 蛋白變異體

開發調節 MeCP2 水平的治療方法很困難，因為大腦要求蛋白質保持在狹窄的範圍內。 MeCP2 太少會導致雷特氏症，而過量會導致另一種神經系統疾病，稱為 MECP2 重複綜合症。取得正確的平衡一直是治療發展的主要障礙。

Zoghbi 說：“我們從先前的研究中得知，大腦通常會產生兩種略有不同的 MeCP2 蛋白版本，即 E1 和 E2。” “這些版本來自同一個基因，以一種方式加工產生 E1，以不同的方式加工產生 E2。”

概念化這一過程的一個有用方法是將基因視為建立蛋白質的配方。一條指令有四個組成部分：e1、e2、e3 和 e4。為了製造 MeCP2 E1 蛋白，細胞將 e1、e3 和 e4 結合。為了生產 MeCP2 E2，單元包含所有四個元件，這意味著 e2 片段僅出現在 E2 版本中。大腦會產生這兩種蛋白質，但 E1 的形式更為豐富。

「我們還了解到，目前還沒有關於雷特氏症患者攜帶 E2 蛋白突變的報導。只有使 E1 蛋白失活的突變才會導致這種情況，」Tirumala 說。 “對小鼠的研究支持了這一觀察結果。”

Tirumala 說：「總的來說，我們了解到 MeCP2-E2 與 MeCP2-E1 的區別在於基因中的一個組成部分，其豐度低於 E1，與 Rett 綜合徵無關，並且對於大腦中的 MeCP2 功能不是必需的。」 「這使我們推測，引導腦細胞跳過 E2 成分將促進 Rett 綜合徵患者產生更多 MCP2-Eett 並改善疾病。綜合徵患者的細胞中測試了我們的假設。

實驗中 MeCP2 蛋白增加

為了驗證這個想法，科學家們首先將 e2 部分從正常的 甲殼素2 小鼠體內的基因，並檢查了它如何影響蛋白質水平和神經元功能。這一變化顯著增加了 MeCP2 的產量。

Tirumala 說：“我們很高興地發現，這種方法使正常小鼠的 MeCP2 蛋白增加了 50% 至 60%。”

然後，研究團隊對取自雷特氏症攜帶者患者的細胞應用了相同的策略 MECP2 降低蛋白質水平和活性的突變。透過刪除突變基因的 e2 成分，研究人員評估了細胞的反應方式。

「我們很高興看到刪除 e2 成分可以增強 MeCP2 的產量，」Tirumala 說。 「重要的是，根據突變的嚴重程度，這些細胞會恢復部分或全部正常結構、正常電活動和調節其他基因水平的能力。”

測試潛在的治療方法

研究人員也探討了是否可以使用藥物來阻斷 e2 片段並促進 MeCP2 的產生。

「我們測試了嗎啉在增強小鼠 MeCP2 產生方面的價值，」Tirumala 說。 「嗎啡啉是一種合成分子，在這種情況下，旨在透過阻止 e2 成分的進入來阻止 MeCP2-E2 蛋白的產生，」Tirumala 說。 “令人興奮的是，我們的嗎啡啉顯著增加了小鼠體內的 MeCP2 蛋白。”

Zoghbi 說：“我們的工作為增加 MeCP2 並改善功能的 Rett 綜合徵治療方法奠定了基礎並提供了臨床前證據。” “雖然嗎啉本身由於其毒性而不是一種選擇，但可以開發類似的策略來治療雷特綜合徵，例如已經在其他情況下使用的反義寡核苷酸療法。”

研究作者和資助

研究的其他貢獻者包括 Li Wang、Yan Li、Samir S. Bajekar、Ashley J. Anderson、Wei Wang 和 Alexander J。在研究期間，所有人都隸屬於貝勒醫學院和 Duncan NRI，儘管其中一些後來轉到了史丹佛大學、維吉尼亞大學和達拉斯 UT 西南醫學中心等機構。

該研究得到了美國國立衛生研究院（撥款 5R01NS057819、P30 CA125123 和 S10OD028591）、霍華德休斯醫學研究所、國家神經疾病和中風研究所 (F32NS122920)、亨利·恩格爾基金和尤尼斯·肯尼迪·施賴弗國家兒童和美國發展研究所的健康與人類發展研究所的支持性。