您的皮膚具有抵禦癌症的內在防禦能力，而陽光會關閉它

在一項新研究中 自然通訊芝加哥大學的科學家報告了長期暴露在紫外線下如何通過分解一種名為 YTHDF2 的關鍵蛋白質來引發皮膚細胞的炎症反應。這種蛋白質充當守護者，有助於防止正常皮膚細胞變成癌細胞。研究人員表明，YTHDF2 對於控制 RNA 代謝以使細胞保持健康至關重要，他們的工作指出了預防和治療皮膚癌的潛在新策略。

紫外線、感染和皮膚癌發病率較高

美國每年約有 540 萬人被診斷患有皮膚癌，其中 90% 以上的病例與過度暴露於紫外線輻射有關。紫外線會損傷 DNA 並在皮膚細胞中產生氧化應激，進而導致炎症，導致發紅、疼痛和曬傷所常見的水泡。

“我們有興趣了解暴露於紫外線輻射引起的炎症如何導致皮膚癌的發展，”芝加哥大學皮膚科醫學教授 Yu Ying He 博士說。

核糖核酸 (RNA) 或核糖核酸是一種重要的分子，有助於將遺傳信息轉化為蛋白質。一組重要的核糖核酸 (RNA) 分子（稱為非編碼 RNA）可調節基因活性而不產生蛋白質。這些非編碼 RNA 通常在細胞 DNA 所在的細胞核中或大​​​​多數細胞過程發生的細胞質中發揮其功能。

YTHDF2 如何幫助保護皮膚細胞

他的實驗室專注於研究環境壓力源（包括紫外線輻射和飲用水中的砷）如何擾亂分子途徑並損害細胞系統，從而導致癌症。在他們的實驗中，研究小組檢查了多種酶，發現暴露在紫外線下會顯著減少細胞中 YTHDF2 的含量。 YTHDF2 是一種“閱讀器”蛋白，可特異性識別帶有 N6-甲基腺苷 (m6A) 化學修飾標記的 RNA 序列。

“當我們從皮膚細胞中去除 YTHDF2 時，我們發現紫外線輻射引起的炎症更加嚴重，”他說。 “這表明 YTHDF2 蛋白在抑制炎症反應中發揮著關鍵作用。”

炎症對於身體抵禦感染至關重要，但如果不仔細控制，可能會導致包括癌症在內的嚴重疾病。然而，暴露於紫外線輻射後保持這種反應受到控制的詳細分子機制仍不完全清楚。

非編碼 RNA、免疫傳感器和紫外線應激

使用多組學方法和額外的基於細胞的測試，研究人員表明，YTHDF2 與一種稱為 U6 的特定非編碼 RNA 結合，該 RNA 帶有 m6A 修飾，被歸類為小核 RNA (snRNA)。在紫外線應激下，癌細胞積累了更高水平的 U6 snRNA，並且這些修飾的 RNA 被發現與 Toll 樣受體 3 (TLR3) 相互作用，Toll 樣受體 3 (TLR3) 是一種已知能刺激與癌症相關的炎症途徑的免疫傳感器。

出乎意料的是，這些相互作用發生在稱為內體的結構內，內體是通常幫助回收材料而不是容納 U6 snRNA 的細胞區室。

“我們花了很多時間弄清楚這些非編碼 RNA 如何到達內體，因為那不是它們通常駐留的地方，”他解釋道。 “我們首次證明，一種名為 SDT2 的蛋白質可將 U6 轉運至內體，而 YTHDF2 也隨之同行。”

針對過度炎症的細胞監測系統

一旦 YTHDF2 和 m6A 修飾的 U6 RNA 到達內體，YTHDF2 就會阻止 RNA 激活 TLR3。當 YTHDF2 缺失時，例如在紫外線引起的損傷後，U6 RNA 可以自由地與 TLR3 結合併引發有害的炎症反應。

“我們的研究揭示了一個新的生物調節層，即通過 YTHDF2 的監測系統，有助於保護身體免受過度炎症和炎症損傷，”他說。

這一新描述的途徑提出了通過靶向控制炎症的 RNA 和蛋白質之間的相互作用來預防或治療 UVB 誘發的皮膚癌的潛在策略。

這項名為“YTHDF2 調節內源性非編碼 RNA 代謝以控制炎症和腫瘤”的研究得到了美國國立衛生研究院、芝加哥大學醫學綜合癌症中心、芝加哥健康與環境中心 (CACHET) 和芝加哥大學皮膚科之友捐贈基金的資助。

其他作者包括芝加哥大學的 Seungwon Yang、Yan-Hong Kui、Haixia Li、Jiangbo Wei、Jaying Park、Ming Sun、Michel Verges、Emma Wilkinson、Theresa Nam、Linnea Louise Lungstrom、Xiaolong Cui、Taiyong Ryu、Jing Chen、Marc Bissonnette 和 Quan He。