癌症免疫治療屢屢失敗的隱藏原因

這一挑戰促使研究人員超越腫瘤本身，研究更廣泛的免疫抵抗機制。科學家們越來越關注癌症如何抑制整個身體的免疫活動，而不僅僅是腫瘤部位的免疫活動。一個令人感興趣的新興領域涉及小細胞外囊泡（sEV），它是癌細胞釋放的小分子，可以攜帶免疫抑制分子並以尚未完全了解的方式損害免疫反應。

研究 PD-L1 的動員和釋放方式

為了更好地理解這一過程，由土田邦宏教授領導的日本藤田保健大學的研究小組與東京醫科大學醫院和東京醫科大學的合作者合作。他們的目標是揭示 PD-L1（一種關鍵的免疫檢查點蛋白）如何選擇性地加載到 sEV 中，並確定該通路是否可以作為治療靶點。

該研究發表於 科學報告，是圍繞一個核心的、未解答的問題構建的。 “癌細胞釋放含有 PD-L1 的小細胞外囊泡，這被認為會降低癌症免疫療法的有效性。然而，PD-L1 如何分類到這些囊泡中仍不清楚。”解決這個難題已成為研究的基礎。

免疫抵抗中的新分子參與者

研究人員利用分子和細胞生物學、生化和藥理學測試、患者樣本和生物信息學等多種技術，確定泛素 3 (UBL3) 是控制 PD-L1 如何定向到 sEV 的關鍵因素。

他們發現 PD-L1 經歷了一種先前未知的涉及 UBL3 的翻譯後修飾。這種修飾通過二硫鍵發生，與經典的泛素化過程不同。進一步的實驗表明，PD-L1胞質區的一個特定氨基酸——半胱氨酸272對於這種修飾至關重要。

當癌細胞中 UBL3 水平增加時，動員到 sEV 中的 PD-L1 量急劇增加，但細胞內 PD-L1 總量保持不變。相反，UBL3 水平降低導致 PD-L1 裝載到囊泡中及其細胞外釋放顯著減少。總之，這些結果證實了 UBL3 在將 PD-L1 導向 EV 方面發揮著核心作用。

他汀類藥物干擾主要的免疫逃逸途徑

當研究小組檢查可能干擾這一過程的藥物時，最令人驚訝的結果之一出現了。他們發現廣泛用於降低膽固醇的他汀類藥物會強烈抑制 UBL3 修飾。研究中測試的所有臨床使用的他汀類藥物都會降低 UBL3 活性，減少 PD-L1 修飾，並急劇減少分泌到 sEV 中的 PD-L1 量。

這些作用在患者體內可達到的非常低的藥物濃度下發生，並且與細胞毒性作用無關。重要的是，非小細胞肺癌患者的血液樣本顯示出類似的模式。在腫瘤 PD-L1 高表達的患者中，服用他汀類藥物的患者血液中含有 PD-L1 的 sEV 水平顯著低於未使用他汀類藥物的患者。

進一步的生物信息學分析表明，UBL3 和 PD-L1 的共表達與肺癌患者的生存結果相關。這一發現凸顯了這一新發現的調控途徑的潛在臨床重要性。

這對癌症治療意味著什麼

總之，這些發現有助於解釋為什麼免疫檢查點抑製劑經常失敗，並提出了一種提高其性能的實用方法。該研究揭示了癌細胞通過細胞外囊泡傳播免疫抑制性 PD-L1 的隱藏機制，使腫瘤能夠減弱其直接環境之外的免疫反應。

將這一途徑與他汀類藥物聯繫起來尤為重要，因為這些藥物用途廣泛、價格低廉且通常安全。這增加了將結果相對較快地轉化為臨床實踐的可能性。正如研究人員指出的那樣，“從長遠來看，這項研究可能會帶來更有效、更容易獲得的癌症免疫療法。它可以幫助更多患者從免疫檢查點療法中受益，提高現實環境中的生存率和生活質量。”

克服免疫療法耐藥性的新目標

總之，該研究表明，UBL3 依賴性修飾增強了 PD-L1 動員到 sEV 中，而他汀類藥物可以破壞這一過程，降低免疫抑制性 PD-L1 水平。通過將 PD-L1 的囊泡相關運動確定為免疫逃逸的可修改驅動因素，該研究為解決癌症免疫治療耐藥性開闢了一條有前景的新途徑。在聯合治療策略中添加他汀類藥物可以提供一種簡單且可擴展的方法來改善接受免疫檢查點抑製劑的患者的治療結果。