科學家捕捉到 DNA 液滴內部最詳細的觀察

為了實現這一點，DNA 包裹著蛋白質形成核小體。這些核小體像珠子一樣附著在繩子上並折疊形成染色質纖維。然後纖維被壓縮得更緊以適合芯部內部。

了解 DNA 如何達到最緊湊的形式

多年來，研究人員並不知道這種額外水平的染色質壓縮是如何發生的。 2019 年，HHMI 研究員邁克爾·羅森 (Michael Rosen) 和他在德克薩斯大學西南醫學中心的團隊報告稱，實驗室製造的核小體會自然地聚集成無膜液滴，稱為冷凝物。他們發現這個過程是通過相分離發生的，這種現像類似於水中油滴的形成，他們認為這反映了染色質在活細胞內如何凝結。

染色質凝聚物由數十萬個快速移動的分子組成。當組合時，它們表現出單個分子中未發現的新特性。這些群體行為決定了電容器如何形成以及它們如何保持其物理特性。

為了詳細了解這些特性，科學家需要觀察液滴深處的染色質纖維和核小體。

Rosen 的團隊與加州大學聖地亞哥分校的 HHMI 研究員 Elizabeth Villa 合作；羅莎娜·科爾巴多·格瓦拉 (Rosana Colebardo Guevara)，劍橋大學； HHMI 珍妮莉亞研究園的於志恆已經實現了這一目標。

高分辨率成像揭示液滴結構

使用 Janelia 的先進成像工具，研究人員能夠捕獲迄今為止最詳細的圖像，了解分子在人工染色質凝聚物中的排列方式。這些圖像可以直接觀察染色質纖維和核小體如何包裝在液滴狀結構中。相同的成像方法也被應用於檢查實際細胞內的染色質。

通過將這些圖像與計算機模擬和光學顯微鏡相結合，研究小組分析了人造電容器內的分子結構和相互作用。這使他們能夠開始揭示液滴的形成方式及其行為方式。

一項重要的發現是，連接核小體的 DNA 長度會影響結構的整體排列。這種排列決定了染色質纖維如何相互作用並在凝縮蛋白內形成網絡。

這些特徵解釋了為什麼某些染色質纖維比其他染色質纖維更容易發生相分離，以及為什麼由不同類型的染色質構建的凝縮蛋白具有不同的物理性質。研究人員還發現，人工凝縮蛋白與細胞中發現的緻密染色質非常相似。

“這項工作使我們第一次將單個分子的結構與其凝聚物的宏觀特性聯繫起來，”羅森說。 “我確信我們只是處於冰山一角——我們和其他人將想出更好的方法來發展中觀水平的結構與功能關係。”

理解緻密化的更廣泛框架

這些發現超出了染色質的範圍。這種方法為研究多種類型的生物分子凝聚物提供了一個模型，這些生物分子凝聚物是參與從基因調控到應激反應等基本細胞功能的無膜液滴。

了解這些結構如何組裝和發揮作用還可以揭示當凝結被破壞時會發生什麼，這個問題被認為會導致從神經退行性疾​​病到癌症等各種疾病。

“通過進行這項研究，我們將更好地了解異常凝結如何導致各種疾病，也許這將有助於我們開發新一代的治療方法，”羅森實驗室的博士後科學家、這項新研究的主要作者華斌周說。