科學家發現肝臟降低有害膽固醇的隱藏關鍵

這項研究發表在《美國心臟協會雜誌》上 血液循環他專注於一種名為 HELZ2 的蛋白質。科學家發現，HELZ2 有助於控制載脂蛋白 B (APOB) 的活性，該基因是產生形成脂蛋白的 apoB 蛋白所需的基因，而脂蛋白是負責在體內運輸膽固醇和脂肪的分子。

「這些顆粒是動脈斑塊積聚的主要驅動力，」首席研究員、德克薩斯大學西南宿主防禦遺傳學和內科中心助理教授趙張博士說。 “我們發現，HELZ2 作為最終進入血液的膽固醇攜帶分子數量的強大控制點。”

HELZ2 如何降低壞膽固醇

研究團隊發現，HELZ2 的作用是縮短肝細胞內 APOB 信使 RNA (mRNA) 的壽命。信使RNA攜帶細胞製造蛋白質所需的指令。當 HELZ2 活性升高時，APOB 資訊降解得更快，導致 apoB 蛋白的產生減少，並減少進入血液的攜帶脂蛋白的膽固醇。

「以前的大多數研究都集中在 apoB 生成後會發生什麼，」張實驗室的博士後研究員、該研究的合著者姚江博士說。 “令我們驚訝的是，HELZ2 的作用要早得多，它可以控制 apoB‘信息’在蛋白質產生之前保留的時間。”

為了揭示HELZ2的作用，研究人員使用了由諾貝爾獎得主、德州大學西南大學宿主防禦遺傳學中心主任、免疫學和內科教授、醫學博士Bruce Beutler開發的大規模基因篩檢系統。在研究小鼠肝臟中異常的脂肪累積時，科學家發現了一種功能獲得性突變，該突變會增加肝臟中 HELZ2 的活性並降低 APOB mRNA 的穩定性。

膽固醇低但肝臟脂肪較多

攜帶 HELZ2 突變的小鼠在血液中產生較少的脂蛋白，包括 LDL（低密度脂蛋白）膽固醇和三酸甘油酯。這些動物也表現出更強的預防動脈粥狀硬化的能力，動脈粥狀硬化是一種與心臟病和中風有關的動脈阻塞疾病。

但同時，更多的脂肪積聚在他們的肝臟中。沒有突變的小鼠表現出相反的效果，凸顯了血液中循環的膽固醇和肝臟中儲存的脂肪之間的微妙平衡。

「我們可以將 HELZ2 視為肝臟和血液之間的一種通訊，」張博士說。 “升高它會降低血液膽固醇，但會增加肝臟脂肪。降低它則相反。這種平衡使得 HELZ2 作為潛在的治療靶點特別有趣。”

他汀類藥物的潛在替代品

他汀類藥物仍然是最廣泛使用的降低膽固醇和降低心臟病風險的藥物。但研究人員表示，HELZ2 的發現顯示了一種完全不同的控制有害膽固醇分子的方法。

HELZ2 不是在膽固醇產生後才靶向膽固醇，而是在蛋白質製造之前的基因學習階段影響這個過程。科學家認為，仔細微調 HELZ2 活性最終可能有助於降低危險的膽固醇水平，同時提供治療脂肪肝疾病的新策略。

「我們可以在 RNA 層面上控制 apoB 的想法代表了我們對膽固醇調節的看法的重大轉變，」張博士說。 “它為我們提供了一種新的分子槓桿——也許還有一套新的工具——來治療這些疾病。”

Beutler 博士是攝政大學教授，因發現免疫細胞上重要的受體家族而獲得 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎。他擔任癌症研究雷蒙德和艾倫威利傑出主席，以表彰拉弗恩和雷蒙德威利老先生。貝特勒博士也是哈羅德·C·西蒙斯綜合癌症中心的成員。

該研究得到了美國國立衛生研究院國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所的資助（R00DK115766 和 R01DK130959）。