科學家阻止癌症的DNA修復過程以克服抗藥性

被稱為 PARP 抑制劑的癌症治療旨在利用 DNA 修復的弱點。儘管這些藥物可以成功對抗某些腫瘤，但許多癌症最終都會被代謝。透過恢復 DNA 修復能力，它們對治療產生抵抗力並繼續生長。

現在，由基礎科學研究所 (IBS) 基因組完整性中心主任 Kyungjae Myung 領導的研究人員與忠南大學的 Jo Young Lee 合作，找到了克服這種阻力的潛在方法。研究小組並沒有針對基因突變，而是找到了一種破壞癌細胞修復 DNA 機制的方法。

靶向 DNA 修復蛋白

DNA 修復蛋白在細胞內不斷產生和清除，以維持健康的平衡。研究人員發現，破壞這種平衡會使癌細胞無法應對 DNA 損傷。

使用旨在識別複製壓力反應調節因子的基於細胞的篩選系統，該團隊鑑定出了一種名為 UNI418 的小分子。當癌細胞暴露於 UNI418 時，重要的 DNA 修復蛋白（包括 RAD51 和 CHK1）的水平顯著下降。如果沒有足夠的這些蛋白質，細胞就難以修復受損的 DNA。

為了了解為什麼會發生這種情況，研究人員研究了蛋白質的組織方式。他們的實驗表明，UNI418 會活化一種稱為 Cul4A 泛素連接酶複合物的蛋白質消除途徑。該系統可識別要破壞的特定蛋白質，有效拆除 DNA 修復網路的關鍵組成部分。

合著者 Jo Young Lee 教授說：“我們已經確定了一種關鍵 DNA 修復蛋白在細胞內主動降解的機制。這提供了一種超越基因突變來調節同源重組的新方法。”

UNI418 如何導致蛋白質破壞？

研究小組隨後研究了 UNI418 如何活化這種降解途徑。他們發現該分子乾擾與磷酸肌醇代謝相關的訊號傳導過程，導致 IP6 分子的水平降低。

在正常情況下，IP6 有助於控制 Cul4A 活動。當 IP6 等級降低時，這種限制就會被消除，使退化機制變得更加活躍。

一旦被激活，Cul4A 就會與一種名為 WDR5 的接頭蛋白一起作用，以修復 RAD51 等 DNA 修復蛋白來修復損傷。當這些蛋白質消失時，同源重組就被有效地停止。

結果是出現類似 DNA 修復缺陷的情況，即使在先前已經恢復修復能力的癌細胞中也是如此。這項發現對於克服 PARP 抑制劑的抗藥性可能特別重要，而 PARP 抑制劑仍然是癌症治療的主要障礙。

恢復對癌症藥物的敏感性

研究人員測試了以這種方式破壞 DNA 修復是否可以提高目前治療的有效性。在幾項基於細胞的研究中，UNI418 使癌細胞對 PARP 抑制劑更加敏感。

對於已經對 PARP 抑制劑治療產生抗藥性的癌細胞，這種效果尤其顯著。在這些情況下，UNI418 恢復了細胞對藥物的反應。

合著者主任 Kyungjae Myung 補充說：“通過損害 DNA 修復系統，我們可以使對當前治療產生抗藥性的腫瘤重新敏感。這提出了一種擴大 PARP 抑製劑有效性的新策略。”

該團隊還在動物模型中評估了這種方法。在腫瘤異種移植試驗中，UNI418 減緩了腫瘤生長，尤其是與 PARP 抑制劑奧拉帕尼聯合使用時。值得注意的是，即使在旨在模擬難治性癌症的模型中也觀察到了益處。

這些結果表明，即使癌細胞對治療產生了抗藥性，它們仍然高度依賴 DNA 修復途徑。破壞修復蛋白的穩定性似乎揭示了腫瘤仍然依賴的脆弱性。

新陳代謝和基因組穩定性之間的新聯繫

除了潛在的治療應用之外，該研究還揭示了細胞代謝和 DNA 修復之間意想不到的關係。

透過顯示 IP6 訊號傳導影響 Cul4A 蛋白降解途徑，該研究揭示了一種先前未知的涉及維持基因組穩定性的機制。結果表明，代謝過程可以直接影響細胞修復 DNA 的效率。

共同作者、主任 Kyungjae Myung 評論道：“這項研究表明，控制 DNA 修復蛋白的穩定性可以直接影響癌細胞的存活。它也凸顯了克服抗藥性的新治療方向。”

儘管 UNI418 本身需要額外的開發和測試，但其潛在機制為未來的聯合療法提供了一個有前景的新框架。這項工作表明，抗藥性癌症可能會再次變得脆弱，不是透過改變基因，而是透過破壞幫助它們生存的修復系統。

該研究發表於 自然通訊。