身體其實是如何老化的：700萬個細胞分佈在21個器官中

一項新研究發表於 科學 它提供了一個前所未有的視角來審視這個過程。洛克斐勒大學的研究人員建立了迄今為止最詳細的圖譜，展示了老化如何影響 21 種哺乳動物組織中的數千種細胞亞型。透過檢查來自三個不同年齡小鼠的近 700 萬個單一細胞，研究小組確定了隨著時間的推移哪些細胞面臨的風險最大，以及哪些因素可能導致其衰退。

「我們的目標不僅是了解老化會帶來什麼變化，還要了解為什麼會發生變化，」單細胞基因組學和群體動力學實驗室負責人曹俊宇說。 “通過繪製細胞和分子變化圖，我們可以確定導致衰老的因素。這為針對衰老過程本身的干預措施打開了大門。”

最令人驚訝的發現之一是許多與年齡相關的轉變在多個器官中同時發生。研究人員還發現，其中近一半的變化在男性和女性之間存在差異。

21 名成員的大量細胞計數

為了繪製這種規模的衰老圖譜，Cao 的團隊在研究生 Xiu Lu 的帶領下改進了一種稱為單細胞 ATAC-seq 的方法。這種方法著眼於 DNA 在每個細胞內的包裝方式，揭示基因組的哪些區域是可訪問和活躍的，這是細胞狀況和功能的關鍵指標。

研究人員將這項技術應用於從 32 隻小鼠的 21 個器官中提取的數百萬個細胞，這些小鼠的年齡分別為 1 個月（年輕）、5 個月（中年）和 21 個月（老年）。

「值得注意的是，整個地圖集是由一名研究生創建的，」高說。 “大多數像這樣的大型地圖集都需要涉及數十個實驗室的大型聯盟，但我們的方法比其他方法高效得多。”

該實驗室總共鑑定了 1,800 多種細胞亞型，其中包括許多以前未曾完全描述過的稀有細胞群。研究團隊隨後追蹤了隨著小鼠從青年期到中年期再到老年期這些細胞數量的變化。

早期和協調的細胞轉化

幾十年來，科學家認為老化主要改變細胞的工作方式，而不是每種類型細胞的數量。這項新的分析挑戰了這個觀點。大約四分之一的細胞類型隨著時間的推移表現出豐度的顯著變化。某些數量的肌肉和腎細胞急劇下降，而免疫細胞則急劇擴張。

「這個系統比我們想像的要動態得多，」曹說。 「其中一些變化開始得非常早。五個月大時，一些細胞就已經開始衰退。這告訴我們，衰老不僅僅是晚年發生的事情，而是持續發育過程的延續。”

同樣令人驚訝的是，這些變化是多麼巧合。不同器官中相似的細胞狀態一起上升和下降。這種模式表明，共享訊號，或許還有血液中循環的因素，有助於協調整個身體的衰老。

該研究還揭示了男性和女性之間的明顯差異。近 40% 與老化相關的變化因性別而異。例如，隨著年齡的增長，女性表現出更廣泛的免疫活動。

「這可以解釋女性自體免疫疾病盛行率較高的原因，」曹推測。

遺傳熱點與未來的抗衰老治療

除了計算細胞群體如何變化之外，研究人員還研究了這些細胞內 DNA 的可接近區域如何隨時間變化。在分析的 130 萬個基因組區域中，約 30 萬個顯示出與老化相關的顯著變化。其中大約 1,000 種變化出現在許多不同的細胞類型中，這強化了共同的生物程序會導致全身老化的觀點。許多這些共同領域都與免疫功能、發炎或幹細胞維持有關。

「這挑戰了老化只是隨機基因組退化的觀點，」曹說。 “相反，我們看到特別脆弱的特定監管熱點，如果我們想了解推動老齡化過程的因素，這些正是我們應該研究的區域。”

當研究小組將他們的發現與先前的研究進行比較時，他們發現稱為細胞因子的免疫訊號分子可以觸發許多在老化過程中觀察到的相同細胞變化。曹指出，旨在調節這些細胞激素的藥物可以減緩多個器官的協調老化過程。

「這確實是一個起點，」曹說。 “我們已經確定了脆弱的細胞類型和分子熱點。現在的問題是我們是否可以開發針對這些特定衰老過程的干預措施。我們的實驗室已經在研究下一步。”

完整的老化圖譜可在 epiage.net 上向公眾開放。