CRISPR使前列腺癌更容易受到免疫療法的影響

大多數前列腺腫瘤被認為是「冷免疫」的，因為它們吸引的 T 細胞（一種免疫細胞）很少。如果沒有足夠的 T 細胞進入腫瘤，免疫療法幾乎沒有發揮作用的機會。在實驗室研究中，科學家使用基於 CRISPR 的工具來改變前列腺癌細胞內的 RNA，使腫瘤對抗癌免疫細胞更可見且更具吸引力。

結果發表於 生物醫學工程的性質他證明該技術改善了小鼠前列腺腫瘤對免疫檢查點治療的反應。更多的免疫細胞進入腫瘤，攻擊並摧毀癌細胞。

「免疫療法是一種完全不同的癌症治療方法，也是一種很好的方法，因為你不必給患者服用可怕的藥物來殺死癌症，但在此過程中會傷害健康細胞，」羅徹斯特大學醫學院的該研究合著者埃里克·J·瓦格納博士說。 “問題在於，一些癌症對免疫療法反應良好，但其他癌症會產生抗藥性或根本沒有反應。我們的工具增強了免疫系統消除癌症的能力，並且可以與現有的前列腺免疫療法以及其他類型的冷免疫腫瘤學結合使用。”

為什麼攝護腺癌對免疫治療有抵抗力？

這項工作源自於瓦格納團隊 12 年前的發現。在研究膠質母細胞瘤（腦癌）時，研究人員發現癌細胞中的許多 mRNA（信使 RNA）比正常細胞短。瓦格納小組和其他科學家隨後的研究表明，這種縮短發生在許多癌症中，可能有助於腫瘤適應、生存和逃避治療。

mRNA 將 DNA 的遺傳指令攜帶到細胞的蛋白質製造機器，該機器將訊息轉化為身體發揮功能所需的蛋白質。縮短的 mRNA 往往較穩定。與為了保護而將自己縮小的動物（例如刺猬和穿山甲）一樣，緊湊的 mRNA 暴露的表面積較小，並且不太可能被細胞內的酶“吃掉”。

短 mRNA 也很難被細胞調節。由於它們保持活性的時間較長，因此可以繼續產生大量蛋白質，並可能在沒有正常細胞控制的情況下傳播其作用。

用免疫訊號破壞癌細胞

腫瘤免疫冷的原因之一是 MHC-1 的喪失。這種化合物可作為分子訊號，幫助 T 細胞識別癌細胞。如果沒有這一點，免疫系統就很難辨識和殺死惡性細胞。

研究人員發現了一系列有助於解釋前列腺癌如何關閉該訊號的事件：

• 有一種特定的蛋白質 (SPSB1) 可以破壞 MHC-1 複合體。
• 在前列腺癌中，攜帶產生這種蛋白質的指令的 mRNA 被縮短。結果，它產生更多的蛋白質。
• SPSB1 越多意味著 MHC-1 越少。
• MHC-1 水平低使得免疫療法毫無用處，因為沒有磁鐵將 T 細胞吸引到腫瘤上。

CRISPR 恢復腫瘤的免疫磁體

由杜克大學醫學院的科學家領導的合作研究小組創造了一種首創的治療方法，旨在恢復產生 SPSB1 的 mRNA 的正常長度。使用基於RNA的CRISPR Cas13系統，研究人員迫使縮短的SPSB1 mRNA重新延長。

CRISPR 工具通常透過切割 DNA 或 RNA 來發揮作用。然而，在這種情況下，系統被設計為結合 mRNA 的特定部分而不是切割它。透過與該位點結合，該工具可以防止癌細胞到達分子的末端或尾部並縮短它。

維持 mRNA 較長的正常長度可以減少癌細胞產生的 SPSB1 蛋白的量。這使得 MHC-1 複合體得以回歸。

一旦 MHC-1 恢復，免疫檢查點療法對前列腺腫瘤就變得更有效。研究人員也對結果進行了詳細分析，發現實驗性 CRISPR 治療沒有檢測到脫靶效應。

「以前沒有人做到過這一點，」生物化學和生物物理學教授兼 RNA 生物學中心聯合主任瓦格納說。 “這是一個出色的臨床前模型，表明 mRNA 可以被迫重新延長，當這種情況發生時，就會產生治療益處。” “癌症的進化非常聰明，但這並不神奇。如果我們能用免疫療法和另一種增強免疫反應的協同藥物來治療它，我們就有可能治愈它。它的進化速度不夠快。”

在其他冷腫瘤中測試該技術

瓦格納也是威爾莫特癌症研究所遺傳學、遺傳學和代謝研究計畫的成員，他計劃研究這種方法是否適用於其他免疫介導的冷癌。

他的團隊最近獲得了威爾莫特和羅斯威爾公園綜合癌症中心的試點資金，以測試胰腺癌的技術，胰腺癌是另一種通常對免疫療法反應不佳的腫瘤。

這項研究由美國國立衛生研究院國家癌症研究所資助。