在一間工作室裡，一個自出生就聾啞的小孩坐著，聽著音樂。沒有任何反應。他的臉沒有變化。
六週後，在註射一次實驗性基因療法後，同一個幼兒回到同一個房間。聲音響起。幼兒的頭轉向聲音的方向。就在螢幕外的某個地方，孩子的祖父說出了他的名字。男孩轉身看去。他能聽到。
「當父母意識到他們的孩子對聲音有反應時，他們哭了，」共同領導該試驗的複旦大學眼耳鼻喉科醫院舒依來醫生在一段顯示結果的影片中說道。 「全家人都哭了。」影片捕捉到另一個孩子在接受治療十三週後隨著音樂跳舞。
這就是基因療法在 2026 年可以做到的。這句話來自 Mass Eye and Ear 和中國復旦大學正在進行的 OTOF 基因療法的國際臨床試驗，該試驗提供了上周美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准的一種藥物背後的基礎科學。
4 月 23 日，FDA 加速批准了 Otarmeni，這是製藥公司 Regeneron 的基因療法，用於治療 OTOF 基因突變引起的重度至極重度聽力損失。在一項關鍵試驗中，80% 的接受治療的患者恢復了可測量的聽力，42% 的患者達到了聽到耳語所需的水平。治療兩年半後，基礎多中心試驗中 90% 的患者仍有聽力。
對於那些參與試驗的人來說，這種藥物無疑是一個奇蹟，它讓患者從沉默變成了聲音。但看起來幾乎同樣神奇的是，諸如 Otarmeni 之類的基因療法（將損壞基因的工作副本直接轉移到患者細胞中）的更廣泛領域已經取得瞭如此大的進展。
1999年，一個名叫傑西·基辛格(Jesse Gelsinger)的青少年在賓州大學注射實驗性基因療法四天后死亡，這是基因治療臨床試驗中的第一起公開死亡事件，新興的基因治療領域崩潰了。在接下來的幾年裡，資金蒸發，職業生涯結束，「基因療法」成為一個警示故事。
該領域花了數年時間，基因療法的實施方式發生了重大變化，才得以恢復。現在，基辛格不幸去世 27 年後，我們有了一種基因療法，可以有效逆轉某些類型的先天性聽力損失。下一個十年不再是基因治療能否帶來臨床結果的問題。問題在於它是否能夠以人們實際支付的價格為足夠的患者提供每年影響數百名兒童的疾病的結果。
如果得到正確的答案，那麼在 2026 年，對某些人來說看似奇蹟的藥物可能會成為一種常見藥物。
基辛格去世後，FDA 叫停了美國的基因治療試驗，美國國立衛生研究院加強了監管，賓州大學研究的首席研究員詹姆斯威爾森 (James Wilson) 被禁止五年內參加臨床試驗，並被剝奪了行政頭銜。在接下來的經濟困難時期，發生了兩件事。
首先是傳統的改變。基因療法使用工程病毒將修復基因傳遞到患者的細胞。基辛格使用的治療方法是由腺病毒製成的，這種病毒具有高度免疫原性，這意味著人類免疫系統會識別它們並做出劇烈反應。正是這種免疫反應殺死了基辛格。
然後，該領域逐漸轉向腺相關病毒（AAV），它們更小、更耐受，並且能夠將有效負載轉移到正確的細胞中，而不會觸發五級免疫反應。 AAV載體現在是體內基因治療的焦點，包括Otarmeni。
發生的第二件事是 CRISPR。 2012 年，Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 將 CRISPR 改造為精確基因編輯工具，它可以完成 AAV 無法做到的事情：找到患者自身 DNA 中的特定位點並重寫那裡的字母，從而將損壞的基因修復到位。 CRISPR 也為基因療法贏得了自基辛格之前從未有過的文化時刻。資金和人才再次湧入這個領域——包括產生 Otarmeni 的 AAV 專案。
該領域發生變化的最明顯跡像是治療批准清單的延長。 2017 年 12 月，FDA 批准 Luxturna 用於治療 RPE65 突變導致的遺傳性失明，這是美國第一個針對遺傳性疾病的基因療法。兩年後，Zolgensma 被批准用於治療脊髓性肌肉萎縮症，這種疾病嚴重時會導致兩歲以下兒童死亡。 2022 年，Hemgenix 透過一次性糾正使 B 型血友病成為第一種出血性疾病。 2023 年，Casgevy 和 Lyfgenia 對鐮狀細胞疾病做了同樣的事情，Casgevy 成為第一個獲得 FDA 批准的 CRISPR 療法。
鐮狀細胞的批准更為重要，因為它們是首次針對大量患者群體。 10 萬名美國人深受其害——其中大部分是黑人，而且歷史上服務水準較低。基因療法也是一個概念證明，基礎的 CRISPR 機制可以重新導向到許多不同的目標。 Verve Therapeutics 正在使用鹼基編輯來永久禁用 PCSK9，這是一種控制血液中 LDL 膽固醇殘留量的基因，預計將為心血管高風險患者提供一次性治療，而不是每日服用他汀類藥物。早期試驗數據顯示，LDL 膽固醇平均下降了 53%。針對其他遺傳性失明基因、龐貝氏症和一長串單基因疾病的試驗正在進行中。
科學是有效的，但為此付出代價是另一回事。
以下是最近批准的定價：Luxturna 為每位患者 85 萬美元，Zolgensma 為 213 萬美元，Casgevy 為 220 萬美元，Lyfgenia 為 310 萬美元，Hemgenix 為 350 萬美元。美國三分之二的鐮狀細胞疾病患者接受醫療補助，但只有 16,000 人符合目前標籤下的 Casgevy 資格。 Regeneron 已承諾在美國免費提供 Otarmeni，但這之所以有效，是因為 OTOF 的患者人數很少——估計每年有 50 名嬰兒。這種數學方法不適用於更常見的疾病。
雖然費用對於有資格獲得 Otarmeni 的家庭來說可能不是問題，但這並不是唯一的問題。幾十年來，人工耳蝸一直是 OTOF 患者的標準治療方法，自 20 世紀 80 年代以來，人工耳蝸在聾人文化中一直存在爭議，許多人認為耳聾應該被視為一種身份，而不是一種缺陷。應用於嬰兒的基因治療使這個問題變得更加持久，因為接受基因治療的兒童無法同意這種改變。並不是每個人都會做出這樣的選擇。
撇開經濟和文化問題不談，我們缺乏阿茲海默症、精神分裂症或任何導致巨大痛苦的多基因（即由多個基因引起）病症的基因療法。耳蝸是一個很好的基因治療標靶，因為它很小且易於接近，而 OTOF 是一種單基因疾病。大腦和阿茲海默症都不是這些東西。 2026 年適用於兒童內耳的平台要到 2030 年或更晚的時間才能提供通用的治療方法。
然而，基因療法將繼續在名單中添加內容。下次當父母被診斷出孩子患有罕見疾病時，問題將不再是某人是否正在研究基因療法，而是多久才能準備好。
這個故事的一個版本最初出現在好消息時事通訊中。在這裡註冊！
