史丹佛大學科學家取得重大突破，再生失去的軟骨並逆轉關節炎

研究人員也在人體組織中發現了令人鼓舞的結果。在膝關節置換手術期間收集的樣本經過治療後開始產生新的功能性軟骨。

這些發現提出了一種可能性，即由老化或骨質疏鬆症引起的軟骨受損有一天可以透過局部注射或口服藥物來修復。如果這種方法適用於人類，則可以減少膝關節和髖關節置換術的需要。

該療法的口服版本已在臨床試驗中進行測試，以治療與年齡相關的肌肉無力。

針對骨關節炎的根本原因

骨關節炎是最常見的關節炎形式，影響美國約五分之一的成年人。這種疾病會逐漸退化關節軟骨，導致疼痛、僵硬和腫脹。據估計，每年產生約 650 億美元的直接醫療保健費用。

目前的治療主要集中於緩解疼痛，在嚴重的情況下，還需要進行關節置換手術。沒有任何核准的藥物可以減緩、阻止或逆轉潛在的疾病過程。

新療法的作用是阻斷一種名為 15-PGDH 的蛋白質，研究人員將其描述為「陀螺酶」。隨著年齡的增長，這類蛋白質變得更加豐富，並導致全身組織功能下降。

該研究團隊於 2023 年首次發現了陀螺酶。先前的研究表明，15-PGDH 在小鼠與年齡相關的肌肉衰退中發揮關鍵作用。當研究人員保留這種蛋白質時，老年動物就會獲得肌肉質量和耐力。當人為增加幼鼠體內的蛋白質時，它們的肌肉會變得更弱、更小。

科學家也將 15-PGDH 與骨骼、神經和血球再生聯繫起來。

不同類型的組織再生

由於幹細胞增殖並發育成新的特化細胞，許多組織都會發生再生。軟骨的作用似乎不同。

稱為軟骨細胞的軟骨生成細胞似乎能夠改變其遺傳活性並恢復到更年輕的狀態，而不是依賴幹細胞。

微生物學和免疫學教授 Helen Blau 表示：“這是一種再生成人組織的新方法，對於治療因衰老或損傷引起的關節炎具有巨大的臨床前景。” “我們正在尋找幹細胞，但它們顯然沒有參與其中。這非常令人興奮。”

巴克斯特幹細胞生物學實驗室主任、Donald E. 和 Delia B. Baxter 基金會教授 Blau 以及骨科副教授、醫學博士 Nidhi Bhutani 是這項研究的主要作者，該研究發表在 科學。骨科手術講師 Mamta Singla 醫學博士和前博士後研究員 Yu-Xin (Will) Wang 醫學博士是主要作者。王現在是聖地牙哥桑福德伯納姆研究所的助理教授。

軟骨顯著再生

「隨著年齡的增長，數百萬人遭受關節疼痛和腫脹，」布塔尼說。 “這是一個巨大的未滿足的醫療需求。迄今為止，還沒有藥物可以直接解決軟骨損失的原因。但這種陀螺酶抑製劑引起顯著的軟骨再生，超出了任何其他藥物或乾預措施所報道的效果。”

人體包含三種主要形式的軟骨。彈性軟骨為外耳等結構提供彈性。纖維軟骨堅固且能吸收衝擊，存在於椎骨之間的椎間盤等地方。透明軟骨光滑，使膝蓋、臀部、肩膀和腳踝等關節能夠自由移動。

骨關節炎主要損害透明軟骨，也稱為關節軟骨。

隨著關節老化、受傷或因肥胖而承受過度壓力，軟骨細胞開始產生發炎分子並分解膠原蛋白（軟骨的主要結構成分）。隨著膠原蛋白的消失，軟骨變得更薄、更軟。發炎會導致與骨關節炎相關的疼痛和腫脹。

與許多其他組織不同，關節軟骨很少能自我修復。雖然研究人員已經在骨骼中發現了潛在的軟骨生成幹細胞，但在關節軟骨中尚未成功發現類似的細胞。

為什麼研究人員關注 15-PGDH？

Blau 實驗室先前的研究表明，前列腺素 E2 對肌肉幹細胞功能很重要。蛋白質 15-PGDH 分解前列腺素 E2。

當研究人員抑制 15-PGDH 或增加前列腺素 E2 水平時，年輕小鼠受損的肌肉、神經、骨骼、結腸、肝臟和血液組織可以更有效地再生。

研究團隊想知道相同的機制是否會影響軟骨老化。

當他們比較年輕和老年小鼠的軟骨時，他們發現 15-PGDH 水平隨著年齡的增長幾乎翻倍。

為了驗證這個想法，研究人員用一種阻斷 15-PGDH 活性的小分子藥物來治療老年小鼠。有些動物被注射到腹部，使整個身體都接受治療。其他人則直接接受膝關節注射。

這兩種方法都產生了驚人的結果。隨著年齡的增長，軟骨變得更薄且功能減弱，關節表面的軟骨變得更厚。其他測試表明，再生的組織是透明軟骨，這是健康關節功能所需的類型，而不是效果較差的纖維軟骨。

「我們對老年小鼠的軟骨再生達到如此程度感到驚訝，」布塔尼說。 “效果太驚人了。”

預防前十字韌帶類型損傷後的關節炎

研究人員也調查了這種治療是否可以保護受傷後的關節。

他們使用了模擬前十字韌帶撕裂的小鼠模型，這是一種常見的運動傷害，常見於足球、籃球和滑雪等涉及突然停止、轉身或跳躍的活動。

儘管 ACL 損傷可以透過手術修復，但大約一半的患者會在大約 15 年內在受影響的關節中出現骨關節炎。

受傷後每週兩次接受旋轉酶抑制劑持續四週的小鼠患骨關節炎的可能性較小。相較之下，未經治療的小鼠的 15-PGDH 水平約為未感染小鼠的兩倍，並在 4 週內出現骨關節炎。

接受治療的小鼠行走也更正常，受影響的肢體承受的重量也更大。

「有趣的是，前列腺素 E2 與發炎和疼痛有關，」Blau 說。 “但這項研究表明，在正常生物水平下，前列腺素 E2 的小幅增加可以增強再生過程。”

重新編程衰老軟骨細胞

仔細觀察軟骨細胞可以發現小關節和大關節之間的重要差異。

較老的軟骨細胞更有可能激活與發炎和軟骨轉化為骨骼相關的基因。他們不太可能表達與健康軟骨形成相關的基因。

治療似乎可以逆轉許多與年齡相關的變化。

治療後，一組產生 15-PGDH 並表達與軟骨分解有關的基因的軟骨細胞從 8% 減少到 3%。另一組與纖維軟骨生成相關的從 16% 下降到 8%。

同時，參與建構透明軟骨和維持細胞外基質的細胞數量從 22% 增加到 42%。

總體而言，結果表明該治療無需幹細胞或祖細胞即可將軟骨轉變為更年輕、更健康的狀態。

人類軟骨也做出了反應

研究團隊隨後檢查了從因骨關節炎接受全膝關節置換手術的患者身上取出的軟骨。

用 15-PGDH 抑制劑治療一週後，組織中軟骨形成細胞減少，與軟骨分解和纖維軟骨生成相關的基因活性降低。這些標本也開始產生新的關節軟骨。

「這個機制非常令人著迷，它改變了我們對組織再生如何發生的看法，」布塔尼說。 “顯然，軟骨中已經存在的大量細胞改變了它們的基因表現模式。通過靶向這些細胞進行再生，我們可能有機會在臨床上產生更大的整體影響。”

Blau 補充說：「針對肌肉無力的 15-PGDH 抑制劑的 I 期臨床試驗表明，它在健康志願者中是安全有效的。我們希望很快啟動類似的試驗，以測試其對軟骨再生的效果。我們對這一潛在突破感到非常興奮。想像一下，重新生長現有的軟骨並避免關節置換。」

桑福德伯納姆普雷比斯醫學發現研究所的研究人員也對這項研究做出了貢獻。

該研究由美國國立衛生研究院（撥款R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858和R00NS120278）、巴克斯特幹細胞生物學基金會、李嘉誠基金會、史丹佛心血管研究所、銀河研究基金會、加拿大健康研究院、以及史丹佛大學資助轉型研究大學資助。葛蘭素史克詹姆斯布萊克爵士博士後獎學金和史丹佛大學院長博士後獎學金。

Blau、Bottani 和幾位合著者是史丹佛大學專利申請的發明人，專利申請涉及 15-PGDH 抑制軟骨修復和組織再生，這些專利申請已授權給 Epirium Bio。 Blau 是 Myoforte/Epirium 的共同創辦人，持有該公司的股票和股票選擇權。