不正確的胰島素可能是您悄悄罹患糖尿病的原因

隨著糖尿病前期發展為糖尿病，這個微妙的過程可能會開始崩潰。錯誤折疊和有缺陷的蛋白質在細胞內積聚，產生壓力，損害負責產生胰島素的胰臟細胞。

來自桑福德伯納姆普雷比斯醫學發現研究所和密西根大學的研究人員於 2026 年 6 月 1 日報告了有關此過程的新細節， 美國國家科學院院刊。他們的發現揭示了胰島素生成細胞如何協調蛋白質折疊以及當系統失去平衡時會發生什麼。這項工作表明，加強負責折疊蛋白質的細胞機制可以幫助保護這些細胞免受損害。

為什麼產生胰島素的β細胞會變得不堪負荷？

胰臟中的β細胞監測血糖水平。當血糖水平升高時，它們會透過產生額外的胰島素來做出反應，這有助於使血糖恢復正常。

隨著糖尿病的進展，β細胞越來越難滿足身體對胰島素的需求。

先前的研究已將這種下降與胰島素原的缺陷聯繫起來，胰島素原是製造胰島素的主要蛋白質細胞。科學家已經知道，錯誤折疊的胰島素原會在糖尿病期間積聚，並對胰臟β細胞造成壓力。目前尚不確定的是哪些額外的蛋白質有助於控制該過程以及它們如何協同工作。

Randall J. 說：「我們知道胰島素原錯誤折疊系統依賴一種稱為免疫球蛋白結合蛋白的伴侶蛋白和許多輔助伴侶蛋白，」桑福德伯納姆普雷比斯大學代謝和肝病中心教授、該研究的資深作者考夫曼博士說。

“我們的目標是檢查這些夥伴蛋白如何協調胰島素原的折疊並消除任何不正確的錯誤，因為這些步驟對於胰島素生成細胞的健康至關重要。”

追蹤β細胞內的關鍵蛋白質

為了研究免疫球蛋白結合蛋白 (BiP) 相互作用，研究人員對小鼠進行了基因改造，使其 β 細胞中的 BiP 攜帶一條額外的氨基酸鏈，稱為勝肽。

新增的標籤由三個拷貝的八氨基酸序列組成，稱為 3xFLAG 標籤。它充當分子信標，使科學家能夠在實驗過程中更輕鬆地檢測和分離 BiP。

結果顯示 p58 具有特別重要的作用^{累計平均數}，BiP 特異性輔助伴侶蛋白之一。

當研究人員從兩種不同的細胞系中基因去除 p58IPK 時，未折疊的胰島素原累積水平更高。這些測試是在不產生 p58 基因的小鼠中設計的^{累計平均數} 類似的證據也出現了。 β細胞產生的胰島素原和胰島素含量較低。

皮普和p。 58^{累計平均數} 我們必須共同努力

研究小組隨後恢復了第 58 頁^{累計平均數} 在一種經過修飾的細胞系中。重新引入該蛋白質提高了細胞折疊和運輸胰島素原的能力，同時減少了錯誤折疊轉錄本的累積。

然而，p。 58^{累計平均數} 它不能取代 BiP 的核心作用。只有 BiP 也存在時，這些改進才會發生。

研究人員接下來調查了 BiP 的增加是否可以彌補 p58 的缺失^{累計平均數}。當細胞產生額外的 BiP 但缺乏 p58 時^{累計平均數}他們在胰島素原折疊和細胞外運動方面僅表現出適度的進步。當兩種蛋白質都處於正常水平時，改善效果會大得多。

「就像網球運動員試圖參加雙打比賽一樣，我們發現 BiP 無法單獨維持胰島素的正確折疊，」考夫曼實驗室的科學家、手稿的主要作者 Insuk Jang 博士說。

研究人員還發現了參與胰島素原折疊和運輸以及未折疊版本檢測和管理的其他夥伴蛋白。需要更多的研究來確定這些蛋白質到底如何影響胰島素的產生和糖尿病的發展。

「我們的研究強調，胰島素原折疊很容易受到許多相同的細胞壓力的影響，這些壓力會導致第 2 型糖尿病中的 β 細胞衰竭，」考夫曼說。

治療糖尿病的潛在新策略

大多數現有的糖尿病藥物不能直接糾正可能導致β細胞衰竭的蛋白質折疊問題。相反，它們主要透過幫助組織吸收更多葡萄糖或促使胰臟釋放更多胰島素來控制疾病。

目前尚無旨在改善胰島素原折疊以維持β細胞健康和功能的治療方法。

考夫曼說：“如果我們能夠了解如何影響 BiP 作為胰島素折疊主要調節劑的協調活動，我們可能會找到一種有前途的早期幹預治療策略，以防止或減少對胰島素生成細胞的損害。”

其他作者包括 Sanford Burnham Prebys 的 Alec Duffy 和 Pamela Etkin Ansari 以及密西根大學的 Peter Arvan。

這項研究得到了美國國立衛生研究院、美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所、美國國家癌症研究所和 Breakthrough T1D（以前稱為 JDRF）的支持。