你 DNA 中長期被忽視的弱點剛剛被揭露

弱區位於基因的開頭，稱為轉錄起始位點。這些是細胞開始將 DNA 轉錄成 RNA 的點。根據 11 月 26 日發表在《自然通訊》上的一項研究，在此起點之後的前 100 個鹼基對發生突變的速度比偶然預期高出 35%。

“這些序列極易發生突變，與蛋白質編碼序列一起被列為整個人類基因組中功能最重要的區域，”巴塞羅那基因組調控中心的研究作者兼研究員 Donat Weghorn 博士解釋道。

早期發育和嵌合突變

研究小組發現，許多額外的突變是在受孕後不久，在胚胎第一輪細胞分裂期間出現的。這些變化被稱為馬賽克突變，僅出現在某些細胞中，而不出現在整個身體中。由於這種分佈不均勻，該熱點在很長一段時間內未被發現。

父母可能攜帶馬賽克突變，導致這種疾病而不表現出症狀，因為只有他們的部分組織含有這種變化。儘管沒有症狀，但它們仍然可以通過卵子或精子傳遞這些突變。遺傳了其中一種嵌合突變的孩子的每個細胞中都會出現這種突變，這可能會導致健康問題。

全基因組分析揭示突變模式

為了得出這一發現，研究人員檢查了英國生物庫中 150,000 個基因組和基因組組裝數據庫 (gnomAD) 中 75,000 個基因組的轉錄起始位點。然後，他們將他們的發現與十一項家庭研究的數據進行了比較，這些研究提供了有關嵌合突變的詳細信息。

他們的分析表明，基因組中的許多基因起始位點積累的突變比預期更多。當他們更仔細地觀察時，他們發現這些過量突變的最高濃度發生在與癌症、大腦功能和肢體發育異常相關的基因的起始區域。

研究表明這些突變可能有害。研究小組在檢查非常罕見的變異時觀察到起始位點附近有大量突變，這些變異往往代表了最近的變化。在更古老、更常見的變體中，這種過量的情況變得更小，這表明自然選擇正在逐漸消除這些突變。攜帶此類突變的家庭，尤其是與大腦功能或癌症相關的基因，將其遺傳給後代的可能性較小。經過多代之後，這些突變往往會消失。

為什麼突變模型需要修改？

避免錯誤的結論並找到缺失的線索

結果凸顯了突變模型中潛在的錯誤來源。這些工具估計如果沒有發生異常情況，基因組的給定部分應該出現多少突變。醫生利用這個基線來識別值得更多關注的突變。

由於轉錄起始位點自然會積累比之前認識到的更多的突變，因此這些區域的預期基線高於當前模型的假設。這意味著遺傳學家需要更新他們的工具以避免對結果的誤解。

“如果模型不知道這個區域天然富含突變，它可能會預測，例如，10 個突變，但觀察到 50 個。如果正確的基線是 80，那麼 50 意味著低於預期，這是自然選擇正在消除有害變化的標誌。你會完全忽略這個基因的重要性，”Weghorn 博士解釋道。

這些想法也影響了基因研究，這些研究只尋找孩子身上出現的突變，而不是父母任何一方的突變。雖然這種方法適用於每個細胞中存在的突變，但它無法捕獲出現在組織混合物中的馬賽克突變。因此，一些導致疾病的重要因素可能會被忽視。

“這些研究存在盲點。為了克服這個問題，我們可以觀察突變共現的模式，以幫助檢測鑲嵌突變的存在。或者再次查看數據，重新審視受熱點影響最嚴重的基因轉錄起始點附近發生的被忽視的突變，”Weghorn 博士說。

為什麼基因起始位點容易發生突變？

新的突變來源

該研究將轉錄過程描述為快速且混亂。細胞的分子機器經常在其起點附近暫停並恢復活動，有時開始雙向複製。同時，可能會形成臨時結構，使部分 DNA 容易受到潛在的損害。

這組作者說，這些不穩定時刻使得轉錄起始位點在受孕後不久發生的快速細胞分裂期間特別脆弱。儘管細胞通常可以解決這些問題，但快速生長的壓力會導致一些突變在基因組上留下小疤痕。

這些發現揭示了理解突變如何形成的一個重要的缺失元素。數十年來，轉錄錯誤或紫外線損傷等已知原因已有記錄。 “尋找新的突變來源，尤其是那些影響人類譜系的突變來源，並不經常發生，”韋格霍恩博士總結道。