一個隱藏的機制改變了我們對細胞分裂的了解

一項配套研究表明，著絲粒（染色體上的小結構，被認為可以獨立發揮作用）在引導 CENP-E 方面發揮著指導作用，從而可以幫助正確的分裂過程。總之，這些發現推翻了二十年來所接受的教學，並具有重大意義，因為染色體連鎖錯誤與許多癌症和遺傳性疾病有關。

為什麼早期染色體定位很重要？

每時每刻，全身無數細胞都在以非凡的精確度進行分裂。一個細胞可以復制 30 億個 DNA 字母，並且能夠將完美的副本分配給兩個子細胞。

當這個微妙的過程失敗時，後果可能很嚴重。即使一條染色體位於錯誤的位置也會阻礙生長、導致不孕或導致癌症。細胞分裂沒有太多出錯的空間。

多年來，研究人員認為他們了解關鍵參與者之一：CENP-E，通常被描述為一種運動蛋白，可將錯誤的染色體運送到分裂細胞的中部。這個想法很簡單，被廣泛傳播，但最終是錯誤的。

研究人員揭示了 CENP-E 的不同作用

由 Krono Vukošić 博士和 Iva Tolić 教授領導的兩項 RBI 研究發表在《自然通訊》雜誌上，推翻了之前的模型並提供了新的解釋。 Vukošić 博士在高度選擇性的 ERC Synergy 團隊中接受過博士後研究員培訓，現在正準備在 RBI 領導自己的團隊。 Tulić 教授是世界公認的細胞生物物理學專家、RBI 細胞生物物理學實驗室負責人，擁有兩項 ERC 資助，並且是 EMBO 和歐洲科學院的成員。他們的工作表明，CENP-E 並不是將染色體拉到位的“肌肉”，而是一個主調節器，它在正確的時刻激活，讓其他一切都朝著正確的方向發展。

“CENP-E 並不是將染色體拉至著絲粒的馬達，”Vukošić 說。 “這是確保它們能夠正確連接的首要因素。如果沒有最初的穩定性，系統就會陷入停滯。”

染色體運動作為交通城市

想像一下一座交通高峰期的大城市。數以百萬計的車輛擠滿了無數的十字路口，一個錯誤就可能導致整個交通癱瘓。

現在想像一下這個場景縮小到細胞內部。染色體就像運載 DNA 貨物的火車，而微管則形成引導它們的軌道。為了成功分裂，每條染色體必須連接到正確的軌道組並移動到著絲粒的位置。

這個長期存在的模型將 CENP-E 描述為將滯後染色體拉到位的火車頭。薩格勒布團隊找到了一個更準確的函數。 CENP-E 不是馬達，而是像聯軸器一樣，確保染色體和微管之間的附著。當這種耦合較弱或缺失時，火車會停在車站末端，無法繼續行駛。

什麼控制著染色體的運動？

為什麼有些染色體停在細胞邊緣？答案涉及極光激酶，這是一組起到嚴格交通信號作用的蛋白質。它們產生強烈的“紅色”信號，防止染色體過早形成不正確的附著。

該系統可以防止細胞兩極附近的錯誤，但它也會將染色體束縛得太緊。 CENP-E 通過調整這些信號來幫助恢復平衡，以便可以形成第一個適當的連接。一旦出現這種最初的穩定關聯，就會通過紡錘體幾何形狀和微管行為自然地進行排列。

“這與暴力無關，”托利克解釋道。 “這是為了創造系統平穩運行所需的條件。CENP-E的主要作用是穩定開始，一旦發生這種情況，其餘部分就會正常展開。”

重新思考長期存在的教科書模式

大約二十年前，教科書將 CENP-E 描述為將染色體拉至中期板的馬達。新的研究與這一觀點相矛盾。

“國會中染色體的排列與生物方向有著內在的聯繫，”圖利奇說。 “我們所展示的是，CENP-E 對運動本身並沒有顯著的貢獻。它的關鍵作用是最初穩定終端附件。這就是使系統能夠正常進行的原因。”

這一轉變以注重組織和時機的解釋取代了基於力量的解釋。其影響超出了課堂學習範圍。

為什麼這一發現對人類健康很重要

對於行業外的人來說，這種差異可能看起來很微妙。在細胞生物學中，微小的變化常常揭示關鍵的事實。染色體分離錯誤是癌症的一個標誌。癌細胞通常表現出重複或缺失的染色體片段，這些異常通常是由於連接過程中的錯誤造成的。

通過證明 CENP-E 調節早期關聯，並將這種調節與極光激酶活性聯繫起來，薩格勒布團隊將以前認為單獨運作的兩個過程聯繫起來。這種聯繫揭示了細胞分裂的潛在弱點，並可能為糾正或減緩危險分裂的治療鋪平道路。

“這不僅僅是重寫模型，”Vukošić 說。 “這是為了確定與疾病直接相關的機制。這為診斷和思考新療法打開了大門。”

來自歐洲和克羅地亞的支持

這項研究是通過大量競爭性資助實現的，包括歐洲研究理事會協同補助金、克羅地亞科學基金會、克羅地亞-瑞士雙邊項目和歐盟發展計劃。

這項工作還依賴於薩格勒布大學 SRCE 中心的先進計算資源。 “現代生物學不僅僅是顯微鏡和試管，”圖利奇說。 “這也是一個跨學科和邊界的計算和協作的過程。”

尋找細胞複雜性的結構

從本質上講，這一發現揭示了細胞如何在不斷運動中維持秩序。人體每天都會發生數万億次細胞分裂，每次分裂都必須抵抗混沌的自然拉力。薩格勒布的新認識有助於揭示這種一致性背後隱藏的策略之一。通過重新解釋 CENP-E 的作用並將其與其他細胞調節因子聯繫起來，該團隊使在巨大壓力下運行的過程變得更加清晰。

圖利奇說：“通過揭示這些微觀組織如何合作，我們不僅加深了對生物學的理解，而且距離糾正疾病背後的缺陷又近了一步。”