阿爾茨海默病可能會誘使大腦刪除記憶

不確定的是這場災難是如何開始的。一個主要的解釋集中在β澱粉樣蛋白上，β澱粉樣蛋白是一種可以在大腦中積聚並損害神經細胞的蛋白質。但科學家們還將阿爾茨海默病與許多其他因素聯繫起來，包括 tau 蛋白、溶酶體、慢性炎症、稱為小膠質細胞的免疫細胞以及其他生物過程。

兩個主要理論之間可能存在的聯繫

研究人員現在相信，他們可能已經找到了一種方法，可以將有關阿爾茨海默病如何發展的兩個最重要的觀點聯繫起來。在發表於的一項研究中 美國國家科學院院刊科學家發現新的證據表明β澱粉樣蛋白和炎症可能通過相同的分子途徑發揮作用。它們似乎都集中在一種特定的受體上，當突觸（允許腦細胞進行交流的連接點）被移除時，該受體會向神經元發送信號。

這項研究由吳蔡神經科學研究所附屬薩普家族初級教授 Carla Schatz 和第一作者、Schatz 實驗室的研究科學家 Barbara Pruett 領導。這項工作得到了奈特大腦可塑性計劃催化劑獎的部分支持，該計劃的重點是重新審視阿爾茨海默氏症等神經退行性疾​​病背後的基礎生物學。

受體修剪突觸的作用

該研究的一個關鍵要素建立在之前涉及一種名為 LilrB2 的受體的工作的基礎上。沙茨對這種分子進行了多年的研究。 2006年，她和她的同事發現小鼠版本的LilrB2在突觸修剪中發揮著重要作用，突觸修剪是大腦發育和成年學習過程中的正常過程。

隨後的研究結果將這種受體與阿爾茨海默病聯繫起來。 2013年，Schatz的團隊證明β澱粉樣蛋白可以與LilrB2結合。當這種情況發生時，神經元會受到刺激而移除突觸。重要的是，實驗還表明，在阿爾茨海默病模型中，去除受體基因可以保護小鼠免於記憶喪失。

炎症和補體級聯

研究的第二條主線檢查了稱為補體級聯的免疫過程。在健康條件下，該系統會釋放分子，幫助身體清除病毒、細菌和受損細胞。

然而，炎症是阿爾茨海默病的已知危險因素。最近的研究越來越多地將補體級聯與過度突觸修剪和神經系統疾病聯繫起來。這些發現讓 Schatz 開始思考，參與炎症的分子是否可能以與 β 澱粉樣蛋白相同的方式與 LilrB2 相互作用。

測試新假設

為了探索這種可能性，研究小組檢查了連續的分子，看看它們中是否有任何一個可以與 LilrB2 受體結合。只有一種分子符合要求。 C4d 蛋白片段的結合強度足以提高其直接導致突觸損失的可能性。

研究人員隨後在活體動物身上測試了這個想法。他們將 C4d 注射到健康小鼠的大腦中以觀察效果。 “哇，它剝奪了神經元的突觸，”沙茨說，這對於研究人員之前認為根本沒有功能的分子來說是一個很大的驚喜。

記憶喪失的常見途徑

總之，結果表明β澱粉樣蛋白和炎症可能通過相同的生物機制導致突觸損失。這增加了科學家需要重新思考阿爾茨海默病如何導致記憶衰退的可能性。

“從炎症到突觸損失的大量分子和途徑可能沒有得到應有的關注，”沙茨說，他也是醫學院人文科學和神經生物學學院的生物學教授。

神經元作為積極的參與者

這些發現還挑戰了阿爾茨海默病研究中廣泛持有的假設。許多科學家認為，小膠質細胞是大腦中的免疫細胞，主要負責疾病中突觸的清除。這項研究表明神經元本身發揮著更直接的作用。

“神經元不是無辜的旁觀者，”沙茨說。 “他們是積極的參與者。”

對治療阿爾茨海默病的影響

這一見解可能對未來的治療產生重要影響。目前，FDA 批准的唯一治療阿爾茨海默病的療法旨在分解大腦中的澱粉樣斑塊。沙茨表示，這些藥物帶來的益處有限，但風險也很大。

沙茨說，“破壞澱粉樣斑塊的效果並不理想，而且有很多副作用”，例如頭痛和腦出血。 “即使效果很好，也只能解決部分問題。”

更有效的方法可能涉及靶向直接控制突觸清除的受體，例如 LilrB2。沙茨說，通過保護突觸，也許可以保存記憶本身。

研究作者和資助

該研究由斯坦福大學生物系、斯坦福大學神經生物學系和 Bio-X 的 Barbara Pruett、Aram Raisi、Monique Mendes、Caroline Backus、Julie Huang 和 Carla Schatz 撰寫；斯坦福大學分子和細胞生理學系的 Kristina Mitcheva；和加州理工學院的 Joost Felmeter。

資金支持來自美國國立衛生研究院（1R01AG065206 和 1R01EY02858）、Sapp 家族基金會、Champalimaud 基金會、Harold 和 Leila Y. Mathers 慈善基金會、Ruth K. Broad 生物醫學研究中心以及斯坦福大學 Wu Tsai 神經科學研究所的 Phil 和 Penny Knight 腦可塑性計劃。人類阿爾茨海默病組織樣本由加州大學舊金山分校神經退行性腦庫提供，該腦庫獲得美國國立衛生研究院（P01AG019724 和 P50AG023501）、額顳葉癡呆研究聯盟和 Tau 聯盟的資助。