有一天，你早上喝的咖啡可能有助於對抗癌症

朱玉斌，生物科學技術研究所教授、轉化癌症研究中心主任，專注於細胞、遺傳和表觀遺傳層面的疾病研究。在發表 180 多篇科學出版物的過程中，他使用了包括 CRISPR 和化學遺傳系統在內的先進技術來更好地理解和治療複雜的疾病。

化學遺傳學涉及使用小外源分子（通常是藥物或營養化合物）來指導細胞行為，激活目標細胞內專門設計的開關。與可以影響全身許多組織的傳統藥物不同，這種方法僅在已編程響應的細胞中起作用。

咖啡因如何啟動基因編輯

朱的最新工作建立在先前關於細胞內基因開關的發現之上。他的團隊開發了一種新的化學系統，結合了 CRISPR 和咖啡因來控制基因編輯的發生。

過程從提前準備細胞開始。利用已建立的基因轉殖技術，研究人員插入產生三種主要成分的基因：奈米抗體、其對應的目標蛋白和 CRISPR 機制。一旦進入細胞，這些成分就會自然產生。設定完成後，可以從外部控制系統。當一個人攝取約 20 毫克咖啡因（例如咖啡、巧克力或軟性飲料）時，就會導致奈米抗體和伴侶蛋白結合在一起。這種相互作用會活化 CRISPR，然後在細胞內進行特定的基因修飾。

這種策略還允許 T 細胞以其他基因編輯方法無法做到的方式被活化。 T 細胞充當免疫系統的記憶，保存過去感染的指令，以便身體在未來能夠快速做出反應。有意開啟這些細胞的能力可以為科學家提供一種新工具來引導針對特定疾病的免疫反應。

可逆基因開關

研究人員也發現一些藥物可以逆轉這個過程。這些藥物會導致偶聯蛋白解離，從而阻止進一步的基因編輯。這種額外的控制對於開發安全且可修改的化療療法非常重要。在醫學領域，如果患者因治療而感到壓力或副作用，醫生可以暫時關閉基因活性，然後在病情改善後重新打開。這使得隨著時間的推移調整基因控製成為可能，而不是讓它持續活躍。

「你也可以設計這些抗體樣分子，使其與雷帕黴素誘導系統一起工作，因此透過添加雷帕黴素等不同的藥物，你可以達到相反的效果，」週說。 「例如，如果蛋白質 A 和 B 最初是分離的，添加咖啡因會使它們聚集在一起；相反，如果蛋白質 A 和 B 開始在一起，添加雷帕黴素等藥物會導致它們分離。”

雷帕黴素是一種廣泛使用的免疫抑制藥物，傳統上用作器官移植患者的抗排斥療法。它的作用是防止白血球攻擊體內的外來物。由於雷帕黴素價格實惠且已被廣泛使用，因此它是這項新療法的有力候選者。

咖啡體和未來的糖尿病和癌症治療

當專門設計的奈米體對咖啡因產生反應時，研究人員稱之為「咖啡因體」。 Cho 認為，這些咖啡因抗體最終可以幫助治療多種疾病。長遠來看，科學家或許能夠設計出一種細胞，讓糖尿病患者只要喝一杯咖啡就能增加胰島素的產生。

該平台不僅限於胰島素。它也可以用於控制其他重要分子，包括調節 T 細胞的分子。例如，在癌症治療中，可以將咖啡因抗體內建到 T 細胞中，以便醫生能夠確定免疫系統何時、何地以及如何積極地攻擊腫瘤。

在動物實驗室研究中，研究團隊發現咖啡因及其代謝物（例如巧克力或可可中富含的可可鹼）可以觸發這種反應並實現基於 CRISPR 的編輯。根據週介紹，這種方法比目前的一些治療方法更容易獲得、更容易管理，並且可能產生更少的副作用。

基因和細胞治療的精確控制

儘管科學家之前已經找到了使用小分子激活基因編輯的方法，但該系統提供了更嚴格的控制。引入咖啡因後，研究人員只有幾個小時或咖啡因代謝時間的有限窗口來指導基因編輯或相關生理過程。然後可以施用雷帕黴素作為停止訊號，促使蛋白質解離並終止活性。目前很少有技術能夠提供這種程度的啟動和停止協調調節，使得這種方法對於研究和治療用途特別有前景。

「這是相當標準的，」楚說。 “你可以將它整合到 CRISPR 和嵌合抗原受體 T (CAR-T) 細胞中，而且如果你想刺激某些治療基因表達，如胰島素或其他物質，這可以通過非常精確控制的方式完全調節。”

Zhou 和他的同事計劃繼續進行臨床前測試，並研究咖啡因和 CRISPR 抗體的其他醫療用途。他們的目標是更接近一個未來，在這個未來中，熟悉的化合物有助於指導先進的精準醫學。

「讓我們興奮的是重新利用已知藥物甚至咖啡因等常見食品成分來發揮全新作用的想法，」週說。 「咖啡因或雷帕黴素等分子本身不可以作為治療劑，而是可以作為不斷發展的細胞和基因療法的精確控制信號。由於這些化合物已經被很好地理解，這種方法開闢了一條實用的轉化之路。我們希望有一天，醫生將能夠使用簡單、熟悉的輸入以安全和可逆的方式微調強大的治療方法。」