單劑量在數小時內逆轉了成年小鼠的自閉症樣症狀

先前的研究表明，即使是懷孕中期的輕微發炎也會影響後代的發育。報告的後果包括類似自閉症的行為、異常的大腦發展、癲癇發作以及對正常聲音、觸摸和其他感官體驗的敏感性增加。這些影響可以持續到成年。

在發表於的新研究中 自然通訊加州大學洛杉磯分校的科學家發現，單劑量的雷帕黴素在大約兩個小時內改善了受感染小鼠的大腦通訊和行為。這種反應是如此之快，以至於藥物無法修復由母親發炎引起的大腦潛在的物理變化。

大腦快速但暫時的反應

研究人員強調，雷帕黴素不應被視為治療人類這些症狀的實際方法。它的好處是暫時的，重複使用可能有毒，這項研究是在老鼠身上進行的。相反，快速反應有助於揭示生物過程，從而指導開發更安全、更有針對性的治療方法。

「在這麼短的時間內實現的功能正常化水平表明了潛在治療可能發揮作用的新機制，」加州大學洛杉磯分校塞梅爾神經科學和人類行為研究所智力和發育障礙研究中心主任、高級研究作者 Harley Kornblum 博士說。 「這表明，即使早期發育引起的基本結構變化仍然存在，成人大腦的適應性可能比我們想像的要強。這使我們將大腦的功能迴路，而不僅僅是其物理結構，作為未來治療方法的目標。”

先前的研究發現，懷孕期​​間患有發炎的母親所生的孩子可能更有可能出現與自閉症相關的特徵。這些可能包括重複行為、社交互動挑戰、大腦發展擴大以及持續到以後生活的感覺處理改變。

雷帕黴素也改善了先前關於自閉症的小鼠研究。此藥物的部分作用是透過降低 mTOR 路徑的活性來發揮作用，mTOR 路徑是一種調節細胞生長和繁殖的生物訊號系統。過度的 mTOR 活性與一些與自閉症相關的疾病有關。

然而，科學家們並不知道母親發炎對大腦的影響是否會在成年後改變。目前還不確定雷帕黴素是透過逐漸修復大腦結構還是透過引起大腦迴路工作方式的更快變化來發揮作用。

懷孕期間的發炎建模

為了研究這一點，研究人員在懷孕早期將懷孕的小鼠暴露在輕度發炎刺激下。劑量夠低，母親們不會罹患重病。

他們的後代後來在大腦和身體其他部位出現了持續的發炎。他們也表現出輕度的大腦過度生長、mTOR 路徑的過度訊號傳導、功能性大腦網路連接的失調以及與自閉症相關的行為。

然後研究人員給成年後代注射了一劑雷帕黴素。他們檢查的幾乎每一項措施都取得了進步。

異常活躍的神經元開始更正常地放電。動物變得不太容易癲癇發作。大腦中無法正確溝通的區域轉向了更典型的模式。重複行為、感官敏感度和對感官輸入的過度反應也有所下降。

所有這些變化都在大約兩個小時內出現。由於大腦突觸的物理重塑通常需要更長的時間，科學家得出結論，雷帕黴素正在改變大腦功能，而不是重建大腦的基本結構。

「這些發現重新定義瞭如何治療與自閉症相關的症狀。如果成人大腦仍然能夠實現功能正常化，那麼自閉症的某些特徵就可以成功治療，而不需要糾正潛在的結構差異，」該研究的第一作者、加州大學洛杉磯分校神經外科副教授 Janelle Le Bell 博士說。

雷帕黴素重新平衡神經元活動

為了確定藥物如何如此迅速地發揮作用，研究小組分析了治療前後腦細胞的基因活動。

雷帕黴素逆轉了基因表現的異常模式，包括自閉症、癲癇和離子通道功能。最強烈的影響出現在興奮性神經元中，它刺激大腦網路的活動。

這表明該藥物迅速恢復了神經元興奮性的健康平衡，而不是修復早期發育過程中形成的結構差異。

這些發現提出了未來治療的幾個潛在目標，包括 mTOR 路徑活性、大腦網路的調節以及神經元之間的興奮平衡。這些方法可以治療自閉症的某些症狀，包括常見且難以治療的感覺過敏。

為什麼雷帕黴素不能治癒疾病

加州大學洛杉磯分校神經外科系的合著者兼教授尼爾哈里斯博士警告說，這種好處不會持久。研究人員還發現，幾週後，隨著老鼠產生耐受性，每日治療的效果變得不那麼有效。

這些限制，加上雷帕黴素的潛在毒性以及結果來自動物實驗的事實，使得該藥物不適合在人類中廣泛使用。

哈里斯說：“這指向新的治療目標，例如感覺迴路的神經調節或平衡神經元抑制和興奮，而不是雷帕黴素本身作為一種治療方法。”

重點

• 在小鼠中，懷孕期間的發炎會導致大腦活動和行為發生長期的類似自閉症的變化，這表明早期免疫功能障礙可能會影響成年期的大腦發育。
• 單劑量的雷帕黴素可迅速改善大腦過度活躍、癲癇易感性、感覺敏感性、重複行為以及大腦網路之間的異常通訊。
• 快速反應表明，即使大腦結構的物理差異仍然存在，與自閉症相關的一些功能變化在成年後可能仍然可以改變。
• 雷帕黴素的作用是暫時的，重複治療效果較差。該研究的毒性和基於動物的性質意味著它不太可能成為廣泛使用的治療方法，但研究結果可能有助於科學家確定更安全的治療目標。