科學家利用先進的奈米技術成功逆轉了小鼠的阿茲海默症

這項工作由來自加泰隆尼亞生物工程研究所 (IBEC)、華西醫院和四川大學 (WCHSU) 的科學家以及來自英國的合作者領導。他們的研究結果發表在 訊號傳導和標靶治療。

科學家們沒有直接關注受損的神經元，而是瞄準了血腦屏障（BBB），這是一個由細胞和血管組成的保護網絡，控制著大腦的進出。在阿茲海默症中，這個系統逐漸崩潰，導致有害蛋白質累積並隨著時間的推移損害大腦功能。

研究人員設計了一種稱為「超分子藥物」的生物活性奈米粒子，以幫助恢復此屏障並恢復大腦清除廢物的能力。

修復你的大腦清潔系統

人腦消耗大量的能量。在成人中，它消耗的能量約佔人體總能量供應的20%，在兒童中，這一數字可達60%。為了滿足這些要求，大腦依賴極為密集的血管網絡。科學家估計，大腦包含大約十億個微血管，幾乎每個神經元都與自己的血液供應相連。

越來越多的證據表明，這些血管在失智症中發揮的作用比以前認為的要大得多。許多研究人員現在認為，血管損傷不僅僅是阿茲海默症的副作用，而且可能積極導致其發展。最近的研究也將血腦屏障破壞與早期認知能力下降和有毒蛋白質累積增加聯繫起來。

在健康條件下，血腦障壁有助於清除大腦中的廢物，同時阻止毒素和病原體等有害物質進入。最重要的廢物蛋白之一是澱粉樣蛋白 (Aβ)，它是一種黏性物質，可形成與阿茲海默症相關的斑塊。

在阿茲海默症患者中，大腦的廢物處理系統開始出現故障。隨著β澱粉樣蛋白的積累，神經細胞受損，記憶問題惡化。

阿茲海默症斑塊在數小時內脫落

為了測試這種新療法，研究人員使用了基因工程小鼠，這些小鼠產生了高水平的β澱粉樣蛋白，並且出現了類似人類阿茲海默症的漸進性認知能力下降。

這些動物只接受了 3 劑奈米顆粒。效果很快就顯現出來了。

「注射後僅一小時，我們就觀察到大腦內 Aβ 的數量減少了 50-60%，」該研究的共同第一作者、四川大學華西醫院研究員、倫敦大學學院 (UCL) 博士生陳俊陽解釋道。

長期結果更加引人注目。科學家使用涵蓋疾病發展不同階段的行為和記憶測試對這些動物進行了幾個月的追蹤。

在一項實驗中，研究人員對一隻 12 個月大的小鼠（相當於 60 歲的人類）進行了治療，並在 6 個月後進行了評估。到那時，這隻動物與 90 歲的人類大致相似。儘管它的年齡很大，但這隻老鼠的行為與健康動物相似，沒有與阿茲海默症相關的惡化跡象。

ICREA 研究教授 Giuseppe Battaglia 表示：「長期效果來自於大腦血管的恢復。我們認為它的作用就像一個級聯：當β澱粉樣蛋白 (Aβ) 等有毒物質積累時，疾病就會進展。但是，一旦血管能夠再次發揮作用，它們就會開始清除β澱粉樣蛋白和其他有害分子，使疾病系統恢復到這一途徑值得注意的是，我們的原始藥物激活率是一種反饋。分子仿生學組首席研究員和研究負責人。

奈米顆粒如何發揮作用？

該研究的主要焦點是一種名為 LRP1 的蛋白質，它在血腦屏障上充當分子運輸系統。正常情況下，LRP1 會辨識 β 澱粉樣蛋白，與其結合，並將其從大腦轉運到血液中進行消除。

但過程很微妙。如果 LRP1 與澱粉樣蛋白-β 的結合太強，運輸機制就會超載並故障。如果反應太弱，廢物就無法足夠有效地去除。無論哪種情況，β澱粉樣蛋白都會開始在大腦中累積。

超分子奈米顆粒旨在模擬與 LRP1 相互作用的天然分子。透過這樣做，這些顆粒似乎「重置」了運輸系統，使β澱粉樣蛋白再次離開大腦。

研究人員表示，這種策略與許多傳統的阿茲海默症治療方法不同，因為它的重點是修復大腦的基礎設施，而不是直接攻擊斑塊。

近年來，這個想法得到了發展。科學家越來越多地將阿茲海默症視為一種神經和血管疾病，其中血流中斷和血腦屏障受損會導致有毒蛋白質的傳播。

另一種奈米醫學

大多數奈米醫學方法使用奈米顆粒作為將藥物輸送到體內的載體。在這種情況下，奈米粒子本身就是一種治療方法。

研究小組使用自下而上的分子工程過程創建了這些粒子，使他們能夠精確控製粒子的大小和表面鍵的數量。這種精確度幫助顆粒以非常特定的方式與細胞膜上的受體相互作用。

透過影響這些受體的移動和功能，奈米粒子提高了β澱粉樣蛋白的清除率，並幫助恢復大腦中更健康的血管活動。

研究人員表示，這種方法最終可以補充阿茲海默症的其他治療方法，包括澱粉樣蛋白抗體藥物。目前治療面臨的最大問題之一是讓足夠的藥物安全有效地穿過血腦屏障。

其他實驗技術也在探索克服這項挑戰的方法，包括基於超音波的輸送系統、「腦穿梭」分子以及旨在更有效地跨越障礙的其他奈米顆粒平台。

接下來會發生什麼

儘管結果令人鼓舞，但該研究仍處於動物測試階段。許多對小鼠有效的阿茲海默症治療方法後來在人體臨床試驗中失敗了。

然而，專家表示，這項研究凸顯了阿茲海默症研究中一個日益重要的領域：恢復大腦血管和廢物清除系統的健康。

加泰隆尼亞生物工程研究所 (IBEC) 分子電子學組研究員、巴塞隆納塞拉亨特大學 (UB) 助理教授 Lorena Ruiz Pérez 表示：「我們的研究表明，在實現快速 Aβ 清除和恢復血腦屏障健康功能方面具有顯著功效，從而顯著逆轉阿茲海默症。」

來自加泰隆尼亞生物工程研究所（IBEC）、四川大學華西醫院、四川大學廈門華西醫院、倫敦大學學院、廈門心理放射學與神經調節重點實驗室、巴塞隆納大學、中國醫學科學院、加泰隆尼亞高等研究院（ICREA）的研究人員參與了此計畫。