為什麼同樣的 DNA 損傷會導致某些人罹患癌症，而有些人卻不會？

這項發現可能有助於解釋為什麼生活在相似環境中的人們罹患癌症的風險截然不同。它還表明，未來的癌症預防和篩檢方法可能需要考慮遺傳遺傳學和人群之間存在的變異。

發表於 自然小鼠研究還表明，患者的遺傳背景會影響他們對損傷 DNA 的癌症治療的反應。這強化了診斷和治療策略更適合每個人的論點。

為什麼 DNA 損傷對每個人的影響不同

當 DNA 錯誤（稱為突變）在細胞內累積時，癌症就開始了。這些變化會導致細胞繁殖過快，並忽略通常告訴受損細胞在變得危險之前死亡的信號。

香菸煙霧和陽光等環境因素會增加 DNA 損傷。遺傳性基因變異也會影響累積突變的數量以及細胞對突變的反應。

然而，面臨相同風險的人並不總是面臨相同的結果。大多數吸煙者永遠不會患肺癌，而一些從未吸煙的人卻會患肺癌。科學家長期以來一直懷疑遺傳學有助於解釋這些差異，但從人類研究中獲得直接證據一直很困難。

人們的生活方式、環境和接觸史在人群內部和人群之間存在差異。這些差異使得很難將遺傳背景的影響與所有其他可能影響癌症風險的因素區分開來。

這項研究是劍橋大學、愛丁堡大學以及歐洲和美國各機構多年國際合作的成果。這項工作由鄧肯·奧多姆教授、莎拉·艾特肯博士和馬丁·泰勒教授共同領導。

受控條件下的癌症風險測試

大部分的實驗工作是在劍橋大學的英國癌症研究中心（CRUK）進行。研究人員設計了一種方法，使他們能夠保持環境條件一致，並直接測試遺傳背景是否會改變腫瘤的出現和發展方式。

他們培育了四種對肝癌有不同程度易感性的小鼠。這些菌株共同代表了某種程度的遺傳多樣性，類似於人類中發現的遺傳多樣性。

每隻小鼠均接受單一劑量的肝癌致癌物二乙基亞硝胺（DEN）。 DEN 存在於菸草煙霧和一些加工食品中。它會損害肝細胞中的 DNA，並產生導致腫瘤生長的突變。

每隻小鼠在相同的年齡（即 15 天）在嚴格控制的條件下接受相同的劑量。這使得團隊能夠消除大部分使涉及人類的癌症研究複雜化的環境變化。

隨後，科學家們對近 600 個腫瘤的基因組進行了定序。他們檢查了基因活性的變化，並研究了未經治療的小鼠，以比較四個品系之間自發性腫瘤形成的速率。

利用這些結果，研究小組從引發癌症的原始突變開始，重建了每個腫瘤的演化過程。

遺傳基因驅動腫瘤發展

所有四種小鼠品系的腫瘤總是產生驅動突變，活化相同的促癌症訊號系統，即 MAPK 路徑。

MAPK 途徑是調節細胞生長和細胞分化等基本過程的分子訊號級聯。它涉及多種形式的癌症。

儘管腫瘤經常激活相同的廣泛途徑，但它們並不都以相同的方式發展。出現的特定驅動突變取決於每隻小鼠的遺傳基因。

這些突變也改變了其他癌症相關訊號路徑的活性。此外，一些遺傳背景顯示出全基因組複製的顯著趨勢，即複製整組染色體的事件。

主要作者 Duncan Odom 教授在 CRUK 劍橋研究所領導了這項研究，現在在德國海德堡的 DKFZ（德國癌症研究中心）工作，他說：「癌症並不完全是偶然出現的。雖然腫瘤經常達到相同的生物學終點，但到達該終點的路徑是由個體的遺傳背景決定的。

“我們首次展示了遺傳背景對突變過程和導致腫瘤發展的途徑的影響程度。”

對癌症篩檢和治療的影響

研究人員表示，這些發現可能對精準醫學和癌症篩檢產生重要影響。

第一作者、耶魯大學醫學院助理教授 Sarah Aitken 博士也在 CRUK 劍橋研究所從事這項研究，她說：“如果遺傳背景影響癌症風險和腫瘤的進化過程，那麼未來的癌症預防和篩檢策略將需要考慮遺傳遺傳學和人群多樣性。”

“同樣，人們對癌症藥物的反應可能會根據其遺傳基因而有所不同，因此我們可能需要相應地調整我們的診斷和治療。”

英國癌症研究中心的研究資訊負責人 Sam Godfrey 博士說：“這項研究給了我們一個有趣的暗示，即我們的遺傳基因可能對 DNA 損傷後癌症的發展方式產生重大影響。”

“在我們了解這對人類意味著什麼之前，我們仍然需要進行更多的研究，但這一發現可能會改變我們對癌症如何產生的理解，並帶來更強大、更精確的癌症治療方法。”

由於實驗是在小鼠身上進行的，因此需要進行額外的研究來確定這些結果對人類的適用程度。然而，這些發現提供的證據表明，癌症的發展不僅受到環境損害和後天性突變的影響，而且還受到這些突變發生的遺傳背景的影響。

這項研究主要由英國癌症研究中心、醫學研究委員會、歐洲研究委員會和威康基金會資助。