阿茲海默症的隱藏臨界點可能決定誰會患上癡呆症

研究小組利用有或沒有認知能力下降的老年人捐贈的腦組織，以及認知健康的百歲老人的樣本，發現了與疾病發展和抵抗力相關的獨特細胞程序和免疫細胞狀態。發表在《自然醫學》雜誌上的研究結果指出，小膠質細胞（大腦中常駐的免疫細胞）的變化是未來阿茲海默症治療的潛在重要焦點。

「與許多合作夥伴一起，這是一次令人興奮的旅程，」ERC 受資助者、該研究的高級合著者之一 Bart De Strober 教授（VIB-KU 魯汶神經科學中心，KU Leuven）說道。 “這項研究完全基於人類供體材料，深入了解了阿茲海默症發展為癡呆症的一種可塑性機制。”

為什麼阿茲海默症並不總是導致癡呆

阿茲海默症影響著全世界超過 5500 萬人。它通常與大腦中β澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結的累積有關。然而，這些生物標記並不總是與一個人的精神狀態相對應。

有些人累積了大量的斑塊和纏結，但仍保持認知健康。這使得科學家更加關注腦細胞如何與這些異常蛋白質相互作用，而不是簡單地測量有多少疾病存在。

小膠質細胞似乎特別重要。這些免疫細胞有助於監測和保護大腦，但隨著阿茲海默症的進展，它們的行為可能會發生巨大變化。透過了解這些變化，研究人員或許能夠解釋為什麼有些人保持彈性，並找到預防認知能力下降的新方法。

新發現表明，人們可以透過不只一種生物途徑來抵抗與阿茲海默症相關的損害。透過比較失智症患者、非失智症患者和認知健康的百歲老人（100 歲以上的人）的腦組織，研究人員發現了與免受疾病影響相關的不同小膠質細胞反應。

該研究的共同主要作者 Mark Viers 教授（VIB-KU Leuven）補充說：“更好地了解大腦如何對抗疾病將為預防神經退化性疾病和癡呆症的治療提供新途徑。”

繪製阿茲海默症的關鍵轉變圖

為了研究可塑性是如何發展的，團隊結合了兩種先進的方法來檢查單細胞層級的組織（空間轉錄組學和單細胞測序）。

這些技術使研究人員能夠識別出六個不同的組織區域，這些區域似乎代表了阿茲海默症進展的不同階段。一個特別令人感興趣的過渡區域主要是與 tau 病理學和神經退化性疾病相關的澱粉樣蛋白斑塊。

這種轉變伴隨著小膠質細胞行為的顯著改變。

在疾病過程的早期階段，小膠質細胞進入與澱粉樣斑塊相關的發炎狀態。在後來的階段，他們進入了與 tau 病理學同時出現的不同的抗原呈現狀態。

抗原呈現是免疫細胞展示分子物質以幫助協調免疫反應的過程。在這種情況下，這種變化可能代表了一個生物學轉折點，有助於確定阿茲海默症是否繼續呈現腦細胞損傷和失智症的趨勢。

阿茲海默症恢復力的兩種生物學途徑

研究人員也發現，每個人的適應力並不相同。

出現澱粉樣斑塊但未患有失智症的八旬老人表現出早期神經膠質細胞反應。然而，他們的小膠質細胞並沒有轉變為與疾病進展相關的後續免疫狀態。

百歲老人走了一條不同的路。他們的大腦激活了小膠質細胞程序，但這種反應的發生很大程度上與 tau 蛋白積累無關。

換句話說，某些人與神經退化性疾病相關的細胞狀態似乎與其他人的不良影響無關。這表明恢復力不僅僅是避免阿茲海默症的問題。它也可能取決於大腦如何控制、重新導向或調整對這些疾病的反應。

阿茲海默症治療的新方向

這些發現可能支持開發更精確的阿茲海默症治療方法。

未來的治療可能不是僅僅專注於去除澱粉樣斑塊，而是旨在保留有益的早期小膠質細胞活性或影響不同小膠質細胞狀態之間的轉變。參與這些轉化的分子可能成為有價值的治療標靶。

時機也可能至關重要。在大腦達到發炎活動與 tau 蛋白病理學、神經退化和認知能力下降相關的程度之前，治療可能是最有效的。

Muna Therapeutics 首席組織長 Nils Plath 總結道：「這些發現為針對小膠質細胞疾病（尤其是像 TREM2 這樣的通路）提供了新的機會，並擴大了可塑性，而不僅僅是關注斑塊清除。我們很高興能夠繼續這一旅程，並了解小膠質細胞改變的因果作用，從而確定延遲或預防疾病進展的新治療方法。」