一種蛋白質可能是解決白血病治療失敗的關鍵

研究小組發現了一種蛋白質，可以使癌細胞改變線粒體的形狀，線粒體是產生細胞能量的結構。這種重塑過程可以保護細胞免受 Venetoclax（商品名 Venclexta）的侵害，Venetoclax 是治療急性髓系白血病的常見療法，但隨著時間的推移，其效果往往會降低。

當科學家在攜帶人類急性髓性白血病的小鼠體內阻斷這種蛋白質時，實驗化合物恢復了維奈托克的活性並延長了動物的生存時間。

該研究發表於 科學的進步它強調了一種意想不到的耐藥性，並為治療成人最致命的白血病類型之一提供了潛在的新方向。

改變的線粒體如何幫助白血病細胞生存

羅格斯大學歐內斯特馬里奧藥學院和羅伯特伍德約翰遜醫學院的助理教授、羅格斯癌症研究所兒科血液學和腫瘤學研究卓越中心的成員克里斯蒂娜·格利佐（Christina Glizzo）說：“我們發現線粒體改變形狀以防止細胞凋亡，這是這些藥物誘導的一種細胞自殺。”

Venetoclax 可以通過殺死癌細胞來使許多急性髓性白血病患者病情緩解。然而，幾乎所有患者最終都會產生耐藥性。五年生存率仍為 30%，這種疾病每年在美國奪去約 11,000 人的生命。

OPA1 已被確定為耐藥性的主要驅動因素

通過電子顯微鏡和基因篩選，Glitzo 的團隊確定，耐藥性白血病細胞會產生異常大量的 OPA1，這是一種調節線粒體內部結構的蛋白質。 OPA1 升高的細胞在線粒體膜上形成更密集的褶皺，稱為嵴，捕獲細胞色素 c。正常情況下，細胞色素 c 從線粒體中逸出，引發細胞死亡。

研究人員在白血病患者的樣本中驗證了這些結果。治療後復發的個體的 ED 明顯窄於新診斷的患者，其中在之前接受過維奈托克治療的患者中觀察到最顯著的差異。

阻斷 OPA1 可恢復藥物敏感性

為了確定抑制這種結構重塑是否可以恢復治療反應，研究小組測試了兩種實驗性 OPA1 抑製劑。在移植人類白血病細胞的小鼠中，與單獨使用 Venetoclax 相比，在 Venetoclax 中添加 OPA1 抑製劑至少使存活時間延長了一倍。

這種聯合方法對多種白血病亞型有效，包括那些通常與不良預後和強耐藥性相關的 p53 突變亞型。

在耐藥細胞中發現了其他漏洞

結果還表明，OPA1 抑製劑可能具有恢復標準細胞死亡途徑以外的益處。實驗表明，缺乏 OPA1 的細胞高度依賴營養物質谷氨酰胺，並且容易缺鐵，這是一種由脂質損傷導致的鐵驅動的細胞死亡形式。

重要的是，對小鼠的研究表明，這些化合物不會干擾血細胞的正常發育，這在考慮人類白血病的新療法時至關重要。

處於早期階段的業務具有廣闊的潛力

該研究仍處於早期階段。由意大利帕多瓦大學的合作者創建的 OPA1 抑製劑仍然是先導化合物，在臨床測試開始之前需要進一步優化。

“還有一段時間，”格利佐說，並指出可能需要第三代化合物來提高其他藥物的溶解度和性質。

然而，Glizzo 相信這項工作為頑固性白血病以及其他癌症指明了一個有希望的治療方向。她還是癌症研究所癌症藥理學、癌症代謝和免疫學研究項目的成員。

OPA1 在許多癌症中過度表達，並與乳腺癌、肺癌和其他惡性腫瘤的不良預後和治療耐藥性相關。

羅格斯癌症研究所與 RWJBarnabas Health 合作，是新澤西州唯一一家國家癌症研究所指定的綜合癌症中心。