為什麼有些記憶會持續一生，而另一些記憶卻很快消失？

最近的研究結果表明，長期記憶是通過一系列活躍在大腦不同部位的分子計時機制形成的。利用小鼠虛擬現實的行為系統，科學家們已經確定了有助於將記憶轉變為越來越穩定的狀態或讓它們完全消失的調節因素。

研究發表於 自然 它強調了大腦有多少區域隨著時間的推移一起工作來重組記憶，並通過檢查點幫助評估每個記憶的重要性和持久性。

“這是一個重要的發現，因為它解釋了記憶的持久性是如何微調的，”Schouler-Horbach 神經動力學和認知家族實驗室負責人 Priya Rajasithupathi 說。 “我們選擇記住的是一個不斷發展的過程，而不是一次性的開關。”

超越經典記憶模型

多年來，研究人員一直關注兩個主要記憶中心：支持短期記憶的海馬體和被認為存儲長期記憶的皮質。這些長期記憶被認為是生物開關的基礎。

Rajasithupathi 說：“當前大腦中的記憶模型涉及類似晶體管的記憶分子，它們充當開關。”

這種舊觀點認為，一旦記憶被標記為長期存儲，它將無限期地持續存在。儘管這個框架提供了有用的見解，但它並沒有解釋為什麼一些長期記憶可以持續數週，而另一些則可以持續數十年。

連接短期和長期記憶的主要途徑

2023 年，Rajasithupathi 及其同事描述了連接短期和長期記憶系統的大腦迴路。該通路的核心組成部分是丘腦，它有助於確定保留哪些記憶並將其引導至皮質以實現長期穩定性。

這些發現為更深層次的問題打開了大門：一旦記憶離開海馬體，它們會發生什麼？決定記憶是持續還是消失的分子過程是什麼？

虛擬現實體驗揭示了記憶的持久性

為了研究這些機制，研究小組構建了一個虛擬現實裝置，允許小鼠形成特定的記憶。 “我實驗室的博士後研究員 Andrea Terceros 創建了一個優雅的行為模型，使我們能夠以新的方式解決這個問題，”Rajasithupathi 說。 “通過改變某些試驗的重複次數，我們能夠讓小鼠比其他小鼠更好地記住某些事情，然後觀察大腦，看看哪些機制參與了記憶持久性。”

僅憑相關性無法回答關鍵問題，因此聯合領導者 Celine Chen 創建了一個基於 CRISPR 的篩選平台，以改變丘腦和大腦皮層的基因活性。這種方法表明，去除特定分子會改變記憶的持續時間，並且每個分子都有自己的時間尺度。

定時程序指導記憶穩定性

結果表明，長期記憶並不依賴於單個開關，而是依賴於一系列像分子計時器一樣在大腦中展開的基因調控程序。

早期定時器啟動很快，但消失得也很快，讓記憶消失。後來的計時器工作得更加緩慢，為重要的實驗提供繼續所需的結構支持。在這項研究中，頻率作為重要性的代表，使研究人員能夠將頻繁重複的上下文與偶爾出現的上下文進行比較。

研究小組確定了三種對於維持記憶至關重要的轉錄調節因子：丘腦中的 Camta1 和 Tcf4，以及前扣帶皮層中的 Ash1l。這些分子不是初級記憶形成所必需的，但對其維持至關重要。 Camta1 和 Tcf4 失活會損害丘腦和大腦皮層之間的連接並導致記憶喪失。

根據該模型，記憶的形成始於海馬體。 Camta1 及其最終目標有助於保持早期記憶的完整性。隨著時間的推移，Tcf4 及其靶點被激活，以促進細胞粘附和結構支持。最後，Ash1l 促進染色質重塑程序，從而提高記憶穩定性。

“除非你鞏固這些計時器上的記憶，否則我們認為你很快就會忘記它們，”拉賈斯圖帕蒂說。

跨生物學的共享記憶機制

Ash1l 是組蛋白甲基轉移酶蛋白家族的一部分，有助於維持其他系統中的類似記憶的功能。 Rajasithupathi 說：“在免疫系統中，這些分子幫助身體記住以前的感染；在發育過程中，這些相同的分子幫助細胞記住它們已經成為神經或肌肉細胞，並長期保持這種身份。” “大腦可能會重用這些分散形式的細胞記憶來支持認知記憶。”

這些發現最終可能幫助研究人員治療與記憶相關的疾病。 Rajasithupati 認為，通過了解維持記憶的基因程序，科學家們或許能夠重新調整因阿爾茨海默病等疾病而受損的大腦區域的記憶通路。 “如果我們知道第二和第三區域對於記憶鞏固很重要，並且第一區域的神經元正在死亡，也許我們可以繞過受損區域，讓大腦的健康部分接管，”她說。

後續步驟：解密內存緩存系統

拉賈斯坦病團隊現在的目標是揭示這些分子計時器是如何激活的以及決定其持續時間的因素。這涉及檢查大腦如何評估記憶的重要性並決定記憶應該持續多長時間。他們的工作繼續指出丘腦是這一決策過程的中心樞紐。

Rajasithupathi 說：“我們有興趣了解記憶在海馬體中最初形成之外的生命週期。” “我們相信丘腦及其與大腦皮層的平行通訊流在這個過程中發揮著重要作用。”