斯坦福大學科學家發現為何 mRNA 新冠疫苗會導致心臟炎症

通過將現代實驗室技術與先前發表的疫苗接種個體的數據相結合，研究小組揭示了兩階段的免疫反應。在此過程中，疫苗激活一種類型的免疫細胞，然後刺激另一種類型的免疫細胞。這些免疫反應共同刺激炎症，損害心肌細胞並導致額外的炎症效應。

疫苗仍然安全且高效

斯坦福大學心臟與血管研究所所長、醫學博士、博士 Joseph Wu 表示，儘管 mRNA COVID-19 疫苗已在全球範圍內接種了數十億次，並且繼續表現出出色的安全記錄，但仍得出了上述研究結果。

吳，西蒙 H. 說。 “mRNA 疫苗在緩解新冠疫情方面發揮了巨大作用，”醫學和放射學教授、醫學博士 Stritzer 博士說。 “如果沒有這些疫苗，更多的人會生病，更多的人會遭受嚴重影響，更多的人會死亡。”

mRNA 疫苗是一項重大進步，因為它們可以快速開發，隨著病毒的變化進行修改，並針對不同的病原體進行定制。然而，與任何醫療干預一樣，並非每個人的反應都相同。

了解疫苗相關性心肌炎

mRNA COVID-19 疫苗的一種不常見但有記錄的副作用是心肌炎，即心肌炎​​​​症。症狀包括胸痛、氣短、發燒和心悸。這些症狀在沒有病毒感染的情況下出現，通常在接種疫苗後一到三天內出現。

大多數受影響的個體血液中心肌肌鈣蛋白水平升高，這是一種廣泛使用的心肌損傷標誌物。 （心肌肌鈣蛋白通常只存在於心肌中。當它出現在血液中時，表明心肌細胞受損。）

在接種第一劑疫苗後，這種情況的發生率約為 140,000 人，而在第二劑疫苗後，這種情況的發生率增至約 32,000 人。 30 歲或以下男性的發病率最高，大約 16,750 名疫苗接種者中就有 1 人受到影響。

結果通常是輕微且暫時的

吳強調，大多數疫苗相關性心肌炎病例都能迅速消退，心臟功能得以保留或恢復。

“這不是傳統意義上的心髒病發作，”他說。 “與大多數常見心髒病發作一樣，血管不會阻塞。當症狀輕微且炎症不會對心臟造成結構性損害時，我們會對這些患者進行監測，以確保他們康復。”

然而，在極少數情況下，嚴重的炎症可能會導致嚴重傷害，導致住院、重症監護治療或死亡。

“但新冠疫情更糟，”吳說。他指出，除了該疾病帶來的許多其他風險外，Covid-19 感染引起心肌炎的可能性比基於 mRNA 的 Covid-19 疫苗高出大約 10 倍。

仔細觀察免疫反應

吳是該研究的資深作者之一，該研究於 12 月 10 日發表 科學轉化醫學以及西賀正孝 (Masataka Nishiga) 博士，他是前斯坦福大學博士後研究員，現就職於俄亥俄州立大學。該研究的主要作者是曹徐博士，他也是斯​​​​坦福大學的博士後研究員。

“醫學科學家充分意識到冠狀病毒本身可以引起心肌炎，”吳說。 “在較小程度上，mRNA 疫苗也可以做到這一點。問題是：為什麼？”

嫌疑人已確定

為了回答這個問題，研究小組分析了接種疫苗的個體的血液樣本，其中包括一些患有心肌炎的人。當他們將這些樣本與未患有心臟炎症的人的樣本進​​行比較時，有兩種蛋白質脫穎而出。

“出現了兩種蛋白質，即CXCL10和IFN-γ。我們認為這兩種蛋白質是心肌炎的主要驅動因素，”吳說。

CXCL10 和 IFN-γ 都是細胞因子，它們是免疫細胞用來溝通和協調其活動的信號分子。

接種疫苗後免疫細胞如何反應？

研究人員在實驗室培養皿中培養了稱為巨噬細胞的人類免疫細胞，並將它們暴露於 mRNA 疫苗中。巨噬細胞在免疫防禦中充當早期反應者。

暴露後，巨噬細胞釋放多種細胞因子，其中 CXCL10 水平特別高。他們的行為與之前記錄的接種疫苗的人的免疫反應非常匹配。

當 T 細胞直接或通過將其暴露於巨噬細胞培養物的液體中添加到系統中時，T 細胞開始產生大量的干擾素 γ。相比之下，單獨暴露於疫苗的 T 細胞並未顯示出這種增加。這些結果表明巨噬細胞主要產生CXCL10，而T細胞是疫苗接種後IFN-γ的主要來源。

細胞因子如何影響心臟？

為了確定這些細胞因子是否直接損害心臟，研究小組給年輕雄性小鼠接種了疫苗，並觀察到心肌肌鈣蛋白水平增加，這表明心肌損傷。

他們還發現，包括巨噬細胞和中性粒細胞在內的免疫細胞進入了心臟組織。中性粒細胞是壽命較短的免疫細胞，對威脅做出積極反應，是膿液的主要成分。在接種疫苗後出現心肌炎的人中也觀察到類似的免疫細胞浸潤。

阻斷 CXCL10 和 IFN-γ 可減少進入心臟的這些免疫細胞的數量，並限制對健康組織的損害。

研究人員還發現心臟血管中粘附分子的水平增加。這些分子幫助免疫細胞粘附在血管壁上，使它們更容易到達心臟組織。

總之，這些結果證實 CXCL10 和 IFN-γ 直接導致心臟損傷。阻斷它可以顯著保留對疫苗接種的免疫反應，同時減少心臟損傷的跡象。

測試人體心臟組織模型

吳的實驗室專門將人類皮膚或血細胞轉化為乾細胞，這些幹細胞可以成為心肌細胞、免疫細胞和血管細胞。這些細胞可以分為小的脈動簇，模仿心臟功能的各個方面。

當這些心臟球體暴露於從免疫免疫細胞中收集的 CXCL10 和 IFN-γ 時，心臟應激標誌物急劇上升。使用抑製劑來阻斷細胞因子可以減少這種損害。

心臟功能的測量，包括收縮力和心律，受到細胞因子的影響，但一旦信號被阻斷，心臟功能的測量就會得到改善。

用大豆保存

吳懷疑一種廣泛使用的營養化合物可能有助於保護心臟。由於心肌炎在男性中更為常見，而雌激素具有抗炎作用，因此他重新考慮了金雀異黃酮，這是他的團隊之前研究過的一種大豆衍生化合物。

在《細胞》雜誌上發表的 2022 年研究中，研究人員表明金雀異黃素具有抗炎特性，可以抵消大麻相關的血管和心臟組織損傷。

“口服金雀異黃酮吸收很差，”吳說。 “沒有人吃過過量的豆腐。”

測試金雀異黃酮的保護作用

研究小組重複了他們的實驗，同時用金雀異黃素預處理細胞、心臟球體和小鼠（後者通過口服大量）。這種治療在很大程度上減少了 mRNA 疫苗或 CXCL10 和 IFN-γ 組合引起的心臟損傷。

研究中使用的金雀異黃素比商店通常出售的補充劑更純淨、更濃縮。

“有理由相信，mRNA疫苗引起的炎症反應可能會擴展到其他器官，”吳說。 “我們和其他人在肺、肝和腎中看到了一些這種情況的證據。金雀異黃素也有可能逆轉這些變化。”

新冠疫苗以外的更廣泛影響

細胞因子信號傳導升高可能是 mRNA 疫苗的一個更廣泛的特徵。尤其是乾擾素 γ，在保護身體免受外來 DNA 和 RNA（包括病毒遺傳物質）侵害方面發揮著至關重要的作用。

“你的身體需要這些細胞因子來抵禦病毒。它們對於免疫反應至關重要，但大量使用可能會產生毒性，”吳說。過量的干擾素γ會導致類似心肌炎的症狀和心肌蛋白的分解。

這種風險不僅限於新冠疫苗。

“其他疫苗可能會導致心肌炎和炎症問題，但症狀往往更廣泛，”吳說。 “此外，基於mRNA的COVID-19疫苗的風險已經受到了公眾的密切關注和媒體報導。如果你因新冠疫苗而出現胸痛，你就去醫院進行檢查，如果你的血清肌鈣蛋白呈陽性，則被診斷為心肌炎。如果你因流感疫苗而出現肌肉或關節疼痛，你就將其扔掉。”

融資和支持

該研究得到了美國國立衛生研究院（撥款 R01 HL113006、R01 HL141371、R01 HL141851、R01 HL163680 和 R01 HL176822）和 Gootter-Jensen 基金會的支持。