癌細胞依靠危險的技巧來修復 DNA

我們細胞內的 DNA 不斷受到攻擊。最嚴重的損傷形式之一是雙鏈斷裂，當 DNA 螺旋的兩條鏈同時被切割時就會發生這種情況。正常情況下，健康細胞依靠非常精確的修復系統來修復此類損傷。然而，當這些脆弱的系統發生故障時，細胞可能會採取不太可靠的緊急選擇。斯克里普斯研究中心的研究人員現已確定何時以及如何觸發這種備份修復過程，以及為什麼一些癌細胞依賴它來生存。

他們的研究結果還表明，這種生存策略可能會對抗依賴它的腫瘤。

RNA纏結威脅基因組穩定性

該研究發表於 細胞報告他檢查了一種參與解開扭曲遺傳物質的蛋白質。其中包括稱為 R 環的結構，它是 RNA-DNA 纏結，可以破壞正常的 DNA 功能。當新產生的 RNA 無法從復制它的 DNA 鏈中分離出來，導致 DNA 的一側暴露且脆弱時，就會形成這些結構。

“R 環對於許多不同的細胞功能都很重要，但它們必須受到嚴格控制，”斯克里普斯研究所教授、首席研究員吳曉華說。 “如果它們沒有得到適當的監管，它們可能會積累到有害水平並導致基因組不穩定。”

SETX 在癌症和神經系統疾病中的作用

研究人員重點關註解旋酶蛋白，它是一組分子馬達的一部分，可以解開纏結的遺傳物質，稱為突觸蛋白（SETX）。 SETX 基因的變化已經與罕見的神經系統疾病有關，包括共濟失調和一種肌萎縮側索硬化症 (ALS)。在某些類型的子宮癌、皮膚癌和乳腺癌中也發現了相同的突變。這種聯繫提出了一個重要的問題。當 SETX 缺失或有缺陷時，癌細胞如何應對過多 R 環引起的壓力？

細胞危機導致緊急修復

為了找到答案，Wu 的團隊研究了缺乏 SETX 的細胞，這些細胞顯示出異常高水平的 R 環。然後他們觀察了當這些突觸位點形成雙鏈斷裂時會發生什麼。正如預期的那樣，細胞積累了顯著的 DNA 損傷。讓研究人員驚訝的是細胞的反應如此強烈。

“我們驚訝但興奮地發現細胞開啟了一種稱為斷裂誘導轉錄 (BIR) 的緊急 DNA 修復機制，”Wu 說。

中斷引起的複製作為備份系統

在正常情況下，BIR 有助於挽救停滯的 DNA 複製叉。它還可以作為雙墊片的備用修復選項。 BIR 不是進行小而精確的修復，而是複制長段 DNA 以重新連接斷裂的片段。這種快速而廣泛的複制使細胞能夠在嚴重損傷中倖存下來，但這是有代價的。

“這就像一個緊急維修小組，工作緊張，但犯的錯誤卻更多，”吳說。

研究人員發現，如果沒有 SETX，R 環會直接在 DNA 斷裂位點積累。這種積累會干擾細胞通常的修復信號。結果，過度斷裂的 DNA 末端被切斷，露出單鏈 DNA 的長片段。這些暴露區域吸引了 BIR 機器，包括 PIF1，這是 BIR 操作所必需的解旋酶。暴露的 DNA 和 PIF1 共同充當觸發 BIR 修復的催化劑。

生存優勢造成脆弱性

儘管 BIR 容易出錯，但它允許 SETX 缺陷的細胞存活。隨著時間的推移，這些細胞變得依賴於 BIR 來修復 DNA 損傷。如果這條修復途徑被阻斷，細胞就會失去修復雙鏈斷裂的能力並死亡。這種類型的脆弱性被稱為“綜合致死率”，這一原理已在許多靶向癌症治療中使用。

Wu 的團隊發現 SETX 缺陷的細胞特別依賴於三種 BIR 相關蛋白：PIF1、RAD52 和 XPF。

“重要的是，這些在正常細胞中不是必需的，這意味著我們可以選擇性地殺死 SETX 缺陷的腫瘤，”Wu 說。

從發現到潛在的治療方法

雖然結果表明這是一個很有前途的策略，但吳警告說，臨床應用還需要時間。

“我們現在正在探索抑制這些 BIR 製劑的方法，並試圖找到具有適當活性和低毒性的製劑，”她補充道。

該團隊還在研究哪些癌症以及在什麼條件下積累最高水平的 R 環。識別最有可能對 BIR 靶向療法產生反應的腫瘤將是下一步的關鍵。

儘管 SETX 缺陷本身相對罕見，但許多癌症通過其他途徑構建 R 環，包括癌基因激活或激素信號傳導，例如某些乳腺癌中的雌激素。這意味著這種方法可能適用於更廣泛的腫瘤，而不僅僅是那些具有 SETX 突變的腫瘤。

除了 Wu 之外，“激活複製誘導的複制以修復 SETX 缺陷細胞中 R 環相關雙鏈斷裂”研究的作者還包括 Scripps Research 的 Tong Wu、Yuhang Li、Yuqin Zhao 和 Sameer Bikram Shah；還有來自加州大學聖地亞哥分校的 Linda Z. Shi。

這項工作得到了美國國立衛生研究院的支持（贈款 GM141868、CA294646、CA244912 和 CA187052）。