在肝硬化治療失敗的情況下，一些簡單的藥物可能會起作用

肝硬化是一種常見但經常被忽視的疾病，影響著全世界數億人。隨著時間的推移，它可能會發展為肝硬化或肝癌。即使經過數十年的科學努力，仍然沒有抗纖維化藥物被批准用於臨床。

當病毒性肝炎、過量飲酒、代謝紊亂、毒素或自身免疫性疾病引起的反复或長期肝損傷引發過度活躍的治療反應時，就會出現這種疾病。這一過程的主要驅動力是肝星狀細胞（HSC）的激活。在正常情況下，這些細胞保持不活躍狀態。當損傷發生時，它們會變成產生膠原蛋白的細胞，導致肝臟中形成疤痕組織。

這種有害的轉化由幾個重疊的信號系統控制，包括 TGF-β、PDGF 和 Wnt/β-連環蛋白途徑。由於纖維化同時涉及許多生物途徑，因此僅針對一種途徑的藥物通常效果有限。這種複雜性導致人們對可以同時抑制多種病原體的聯合療法越來越感興趣。

兩種熟悉藥物的新用途

研究發表於 目標書 2025年12月15日，中國藥科大學王紅、郝海平團隊報導水飛薊賓與卡維地洛固定劑量組合可強力抑制肝星狀細胞活化。通過靶向 Wnt4/β-連環蛋白信號傳導，該藥物對能夠在實驗模型中逆轉肝纖維化，為目前缺乏批准治療的疾病提供了一種有前途的策略。

為了更好地了解水飛薊賓的潛力和局限性，研究人員結合了實驗室實驗、動物研究、基於表型的藥物篩选和分子分析。早期測試主要集中在 ActD/TNFα、tBHP 和 TNFα 誘導的肝細胞損傷模型上。這些實驗表明，水飛薊賓通過恢復肝細胞活力、減少有害活性氧、降低炎症基因活性來有效保護肝細胞。它還表現出有效的抗細胞凋亡、抗氧化和抗炎作用，且沒有可檢測到的毒性。

然而，當研究人員檢查水飛薊賓是否可以直接阻止纖維化時，結果並不那麼令人印象深刻。在用 TGFβ1 刺激的 LX-2 星形膠質細胞和 HSC-T6 小鼠中，水飛薊賓僅略微降低與纖維化相關的關鍵標誌物，如 COL1A1、COL1A2、ACTA2 和 TGFB。由於接觸四氯化碳而患肝硬化的小鼠也出現了類似的情況。雖然水飛薊賓可適度改善肝酶、膠原蛋白積累和纖維化基因表達，但其益處似乎主要來自保護肝細胞，而不是直接阻止星形膠質細胞活化。

尋找合適的醫藥合作夥伴

為了克服這一限制，研究小組利用COL1A1-熒光素酶報告系統篩選了397種FDA批准的藥物，以確定可以增強水飛薊賓抗纖維化作用的化合物。卡維地洛成為最強的協同夥伴。

當一起使用時，水飛薊賓和卡維地洛會急劇減少人和小鼠細胞培養物以及原代肝星狀細胞中的膠原蛋白產生和星形膠質細胞活化。在每種情況下，聯合用藥都優於單獨使用任何一種藥物。

其他動物試驗表明，50:1 的固定劑量比（水飛薊賓與卡維地洛）可產生最一致和穩健的結果。這種優化的配對顯著減輕了小鼠的肝損傷、炎症和纖維化的嚴重程度。效果隨著劑量的增加而增加，並且比奧貝膽酸的效果更強。

雙藥如何阻止肝臟疤痕

機理研究揭示了這種組合為何有效。水飛薊賓和卡維地洛一起阻斷 Wnt/β-連環蛋白信號通路比單獨使用任何一種藥物更有效。這包括抑制 Wnt 配體 Wnt4 和降低下游 β-連環蛋白活性。這些發現為有效的抗纖維化作用提供了清晰的分子解釋。

快速進入臨床使用

該研究強調了基於藥物再利用和精心設計的聯合療法的現實治療策略。水飛薊賓和卡維地洛均已廣泛應用於臨床，建立了安全記錄，且成本低廉。因此，它們的組合使用可以迅速進入臨床測試，並幫助解決主要的未滿足的醫療需求。

除了肝纖維化之外，該研究還表明基於表型的篩查如何能夠發現可能隱藏在眾目睽睽之下的強大且意想不到的藥物夥伴關係。

融資和支持

該工作得到國家重點基礎研究發展計劃（2022YFA1303800和2021YFA1301300）的支持；國家自然科學基金（82373946、82073926、82321005、82530122、81930109）；江蘇省重點科技攻關項目（BG2024045）；學科創新外部專家資助項目（G20582017001）；中國藥科大學天然藥物國家重點實驗室項目（SKLNMZZ202402）；煙台大學基礎科學研究中心（藥學）基地項目（P202404）。