科學家發現一個意想不到的方法讓胰臟癌細胞自毀

胰臟導管腺癌是最致命的癌症類型之一。主要原因之一是 KRAS 突變的高發生率，這種突變有助於腫瘤生長，並且常常使其難以治療。儘管科學家最近開發了針對某些 KRAS 突變的治療方法，但許多患者仍然缺乏有效的治療選擇。因此，研究人員繼續尋找適用於多種 KRAS 驅動癌症的治療方法。

在這項新研究中，研究人員檢查了一組稱為聚異戊二烯基半胱氨酰胺抑制劑（PCAI）的實驗化合物。這些化合物最初是為了乾擾異常的 KRAS 訊號傳導而創建的。研究團隊利用攜帶 KRAS 突變的胰臟癌細胞，研究了 PCAI 如何影響癌細胞的存活、運動、侵襲以及參與腫瘤發展的訊號路徑。

一種實驗化合物可以減緩癌細胞的移動

兩種測試的 PCAI 顯示出特別強的抗癌作用。隨後，研究人員將注意力集中在一種名為 NSL-YHJ-2-27 的主要化合物上。

該化合物顯著降低了胰臟癌細胞的生存能力，並嚴重限制了它們的遷移能力。僅 1 μM 的濃度，NSL-YHJ-2-27 就能抑制超過 90% 的癌細胞遷移。這項發現顯示該化合物可以幫助減少癌症向身體其他部位的擴散。

研究人員還發現 PCAI 會幹擾癌細胞賴以生存的許多生物過程。該治療降低了參與細胞運動和侵襲的重要單體 G 蛋白的水平。它也改變了與腫瘤發展相關的基因的活性，並對肌動蛋白細胞骨架造成了顯著破壞。結果，癌細胞變圓並失去了大部分移動能力。

癌症訊號通路過度激活

研究中最令人驚訝的發現之一涉及通常與癌症生長相關的兩個關鍵訊號路徑：MAPK 和 PI3K/AKT。

PCAI 抑制劑並沒有關閉這些通路，而是導致它們變得明顯過度活躍。雖然這些途徑通常支持腫瘤生長，但過度活化會破壞正常細胞功能的穩定性並最終導致細胞死亡。

研究證據支持了這個解釋。用 PCAI 處理的細胞產生更高水平的活性氧、活化的半胱天冬酶、增加促凋亡蛋白 BAX 的水平，並經歷廣泛的細胞凋亡（一種程序性細胞死亡）。

基因活性和腫瘤模型的變化

研究人員還進行了轉錄組分析，以檢查治療後基因活性的變化。他們發現基因表現發生了廣泛的變化。許多已知具有腫瘤抑制功能的基因變得更加活躍，而與癌症發展和擴散相關的基因則變得不那麼活躍。

使用 3D 腫瘤球體模型進行了額外的測試，該模型比標準細胞培養物更接近真實的腫瘤。在這些模型中，PCAI 治療導致腫瘤球體解體，降低其侵入周圍組織樣基質的能力，並增加凋亡細胞的數量。這些結果表明這些化合物在更真實的腫瘤環境中仍然有效。

「這些有前途的藥物中的一類是 PCAI，它們旨在以與靶向 KRASG12C 的藥物不同的方式靶向致癌 G 蛋白。”

多個 KRAS 突變的潛在好處

研究人員表示，研究結果最重要的方面之一是 PCAI 似乎能夠針對由幾種不同 KRAS 突變驅動的癌細胞，而不是專注於單一突變形式。這項更廣泛的活動可能有助於解決目前針對 KRAS 的療法的一些限制。

總體而言，該研究表明 PCAI 可以透過破壞關鍵訊號網絡、增加氧化壓力和激活細胞凋亡，在胰腺癌細胞中產生有效的抗癌作用。這些發現支持進一步研究 PCAI 作為胰臟癌和 KRAS 突變引起的其他癌症的潛在治療方法。