哈佛大學的腸道發現可能會改變我們治療肥胖和糖尿病的方式

該研究的第一作者、巴西聖保羅大學里貝朗普雷圖體育運動學院 (EEFERP-USP) 的博士後研究員 Vitor Rosito Muñoz 解釋道：“肝門靜脈將大量血液從腸道排出到肝臟。因此，它是您接收腸道微生物組產物的第一個地方。在肝臟中，它們可以被結合、轉化或消除，然後進入體循環。”

Muñoz 補充道：“通過分析從腸道流出的血液和全身循環的外周血，我們能夠更精確地監測每個部位這些腸道微生物組衍生代謝物的富集情況，從而了解它們如何調節肝臟代謝和代謝健康。”他在美國哈佛醫學院喬斯林糖尿病中心實習期間，在研究員 Karl Ronald Kahn 的指導下，在 FAPESP 資助的支持下完成了這項工作。

腸道微生物組多樣性和代謝疾病風險

在過去的幾年裡，科學家們越來越認識到腸道微生物組是遺傳學、環境因素和代謝紊亂發展之間的關鍵聯繫。研究表明，患有肥胖症、2 型糖尿病、葡萄糖不耐受或胰島素抵抗的人和動物與沒有這些疾病的人和動物相比，通常具有不同的腸道微生物組成。

然而，研究人員仍在努力確定導致這些差異的特定細菌或微生物產物或它們如何與腸道組織相互作用。為了探索這個問題，最近發表的研究檢查了小鼠血液中的代謝物，這些代謝物對肥胖和糖尿病的易感性各不相同。樣本取自肝門靜脈和外周血，肝門靜脈將血液從腸道輸送到肝臟，外周血在全身循環之前從肝臟輸送到心臟。

研究人員說：“通常情況下，研究傾向於觀察糞便或外周血中發現的代謝物，但它們並不能準確反映首先到達肝臟組織的代謝物，肝臟組織是與各種疾病相關的重要代謝器官。”

環境和遺傳對代謝特徵的影響

在健康小鼠中，研究小組檢測到了肝門靜脈中富集的 111 種代謝物和外周血中富集的 74 種代謝物。當遺傳易患肥胖和2型糖尿病的小鼠被餵食高脂肪（高脂）飲食時，肝門靜脈中富集的代謝物數量從111種減少到48種。這一發現表明，飲食等環境因素可以強烈影響這些化合物的分佈。

這些易感小鼠的代謝特徵也不同於在天然抵抗代謝綜合徵的小鼠品系中觀察到的代謝特徵。這種差異表明遺傳背景在形成肝門靜脈中出現的代謝物方面起著核心作用。

“這表明環境和宿主遺傳學可以以復雜的方式與腸道微生物組相互作用。由於這些相互作用，不同組的代謝物可能被送到肝臟，然後進入外周循環。這些代謝物可能在介導導致肥胖、糖尿病和代謝綜合徵的疾病中發揮重要作用，”穆尼奧斯說。

測試微生物組破壞和代謝影響

為了確定導致這些代謝模式的細菌和微生物副產物，研究人員用針對特定腸道微生物的抗生素治療易患肥胖和糖尿病的小鼠。正如預期的那樣，治療改變了微生物群，並改變了外周血和肝門靜脈中代謝物的平衡。

結果之一是代謝物（如美康酮）增加，它參與克雷布斯循環，這是細胞能量產生的重要途徑。

利用這一見解，科學家們將肝細胞（肝細胞）暴露於中腦及其異構體，即分子式相同但結構不同的化合物。這些治療改善了胰島素信號傳導並上調了參與肝臟脂肪積累（脂肪生成）和脂肪酸氧化的基因，這兩個過程對於維持代謝健康至關重要。

Muñoz 說：“因此，這兩個部位血液中存在的代謝物在調節微生物組對肝臟代謝的影響以及導致 2 型糖尿病中的胰島素抵抗方面發揮著重要作用，這與高脂肪飲食有關。”

繪製腸道驅動代謝途徑的後續步驟

科學家現在的目標是更詳細地表徵每種代謝物並確定其產生方式。對微生物對代謝影響的更深入了解可能最終導致分子的鑑定，這些分子可以作為代謝疾病的新治療選擇。