西奈山伊坎醫學院的科學家透過修復溶小體結構的缺陷，成功逆轉了小鼠造血幹細胞的衰老。研究結果發表於： 細胞幹細胞指出溶小體功能障礙和過度活性是幹細胞老化的主要原因，並表明恢復適當的溶小體活性可以使老化的幹細胞恢復活力，提高其再生血液和免疫細胞的能力。
溶小體充當細胞的內部回收中心。透過分解蛋白質、核酸、碳水化合物和脂質，它們幫助細胞消除廢物並重新利用材料進行重要的生物過程。它們還儲存可以在需要時釋放的營養物質。由於這些作用，溶酶體對於維持細胞代謝至關重要，包括分解代謝（將複雜分子分解為簡單分子）和合成代謝（從簡單分子構建複雜分子）。
研究小組專注於造血幹細胞（HSC），這是在骨髓中發現的罕見、長壽的幹細胞，可產生體內的所有血液和免疫細胞。這項研究由伊坎醫學院細胞、發育和再生生物學教授、布萊克家族幹細胞研究所成員 Saghi Ghaffari 博士領導。
隨著年齡的增長，這些幹細胞逐漸失去修復和更新血液系統的能力。這種下降削弱了免疫防禦，導致老年人感染的可能性增加。老化的造血幹細胞也與克隆造血有關，克隆造血是一種無症狀的疾病，被認為是一種癌前疾病，會增加血癌和發炎性疾病的風險。隨著年齡的增長，這種情況變得更加常見。
根據美國癌症協會的數據，年齡和吸煙是與五年內患癌症風險相關的兩個最強的風險因素。美國國家癌症研究所的監測、流行病學和最終結果報告的數據顯示，癌症診斷的平均年齡為 67 歲。
讓老化的幹細胞恢復年輕狀態
研究人員發現，老化的造血幹細胞中的溶小體變得過於酸性、受損、耗竭且異常活躍。這些變化破壞了幹細胞的代謝平衡和表觀遺傳穩定性。
透過單細胞轉錄組學和功能測定，研究團隊發現，用液泡 ATP 酶抑制劑阻斷這種過量的溶酶體活性，可以改善溶酶體健康並改善老化血液幹細胞的功能。
治療後，老化的幹細胞又開始表現得像年輕、健康的細胞。他們重新獲得了有效再生、產生平衡的血液和免疫細胞以及產生更多健康幹細胞的能力。經處理的細胞也表現出新陳代謝和粒線體性能的改善、更健康的表觀遺傳模式、發炎的減少以及可能損害全身組織的有害發炎訊號的減少。
加法裡博士說：「我們的研究結果表明，血液幹細胞的衰老並不是不可逆轉的命運。衰老的血液幹細胞有能力恢復到年輕狀態；它們可以反彈。」「透過減慢溶酶體的速度並降低其酸度，幹細胞變得更健康，並且能夠更有效地產生新的穩定血細胞和新的幹細胞。
造血能力大幅增加
研究人員還測試了離體治療方法（從體內取出細胞，在實驗室中替換它們，然後將它們返回體內）。在活體動物中，用溶小體抑制劑處理老化的幹細胞，可以將其造血能力提高八倍以上；這凸顯了糾正溶小體功能障礙的強大再生作用。
這種改善也減少了破壞性發炎和乾擾素相關途徑。研究人員表示，這是因為更健康的溶酶體改善了粒線體 DNA 的加工，並減少了 cGAS-STING 免疫信號通路的激活，而 cGAS-STING 免疫信號通路似乎在幹細胞發炎和衰老中發揮重要作用。
抗衰老和血液疾病治療的潛力
這些發現可能為旨在預防或逆轉與年齡相關的血液疾病的新療法打開大門。它們還可以改善老年患者的幹細胞移植結果，並改善基因治療中使用的調節方法。
「溶小體功能障礙正在成為幹細胞老化的關鍵驅動因素，」加法裡博士補充道。 “有一天，針對這一途徑可能有助於維持老年人健康的血液和免疫系統，改善他們的幹細胞移植，降低與年齡相關的血液疾病的風險，並可能對整體衰老產生影響。”
該團隊目前正在研究衰老幹細胞中的溶酶體功能障礙是否會導致白血病幹細胞的發育，從而可能將正常幹細胞的衰老與癌症的形成聯繫起來。
這項研究涉及與 Mickaël Ménager 博士以及巴黎大學想像研究所和 INSERM UMR 1163 的同事的合作。經費由美國國立衛生研究院、紐約州幹細胞科學研究所、INSERM 和國家研究院提供。
